Transcripten met ingehouden H/ACA Box Snorna-sequenties als biomarkers voor oestrogeenafhankelijkheid in LUM-B-borstcarcinomen (H/ACA-ER)

Achtergrond en reden van de studie De primaire benadering voor de behandeling van vroeg stadium oestrogeenreceptor-positieve borstkanker omvat het gebruik van antitumor-geneesmiddelen (bijv. Tamoxifen) die selectief oestrogeenreceptoren remmen, waardoor het risico op herhaling en kankergerelateerde mortaliteit wordt verminderd. Individuele reacties op hormonale therapie kunnen echter zeer variabel zijn, met name bij luminale B -borstkanker, waardoor adjuvante chemotherapie nodig is voor sommige patiënten, ondanks de bijbehorende toxische effecten. De standaardbenadering voor het bepalen van de meest geschikte therapie voor deze patiënten is gebaseerd op klinisch-pathologische tumorfactoren, die echter suboptimaal prognostisch en voorspellend nut hebben voor het bepalen van chemotherapievoordelen.

Om deze beperking te overwinnen, zijn verschillende multigene -tests ontwikkeld om de prognose en de behandelingsrespons beter te stratificeren. Momenteel is de standaardtest voor oestrogeenreceptor-positieve borstkanker de oncotype DX-borstherhalingscore. Deze test is gebaseerd op het analyseren van de expressie van een geselecteerde lijst van genen met behulp van RNA geëxtraheerd uit op paraffine ingebedde patiënttumorweefsel. Het biedt een recidiefscore die de tumor kenmerkt en de aanbevolen therapie begeleidt. Sinds 2021 maakt het deel uit van de zorgstandaard voor luminale B -borstkankerpatiënten in Italië. Het optimale gebruik ervan bij patiënten met een gemiddeld risico blijft echter ongedefinieerd.

In een recent gepubliceerd onderzoek hebben we een specifieke groep transcripten geïdentificeerd geassocieerd met oestrogeenrespons in borstkliertumoren. Deze transcripten zijn specifieke mRNA-isovormen die een uniek kenmerk vertonen: introns die de H/ACA-doos snorna (klein-nucleolaire RNA) -sequentie bevatten. Om deze reden hebben we ze Snort genoemd (Snorna behouden transcripties). De expressie van deze transcripten wordt niet alleen geassocieerd met de hormoonreceptorstatus (zowel oestrogeen- als progesteronreceptoren) maar is ook significant gekoppeld aan de overleving van hormoonreceptor-positieve patiënten. Verder hebben we aangetoond dat de in de studie geïdentificeerde snuifjes interageren met andere eiwitcoderende transcripten die betrokken zijn bij het bemiddelen van de hormoonreceptorrespons. De expressie van deze transcripten wordt geassocieerd met het overleven van borstkankerpatiënten, met name die met luminale B -tumoren, waardoor ze sterke kandidaten zijn voor het identificeren van een potentiële "moleculaire handtekening" geassocieerd met luminale B -borstkankeruitkomsten.

Het belang van de studie en de klinische relevantie ervan De recente ontdekkingen die op de achtergrond worden genoemd, onthullen een onontgonnen rol van snuifjes en hun interacterende eiwitcoderende mRNA's bij het beïnvloeden van de afhankelijkheid van specifieke tumoren van nucleaire hormoonreceptoren. Onze bevindingen suggereren dat deregulering van deze functies luminale B-tumoren mogelijk maakt om te ontsnappen aan hormonale afhankelijkheid, waardoor agressiever wordt en mogelijk niet reageert op anti-oestrogene therapie.

Aangezien oestrogeenafhankelijke luminale B-tumoren soms kenmerken ontwikkelen, waardoor ze hormonale afhankelijkheid kunnen overwinnen, waardoor ze resistent zijn tegen anti-oestrogene therapie, lijkt het bestuderen van deze nieuwe "moleculaire handtekening" en deze nieuwe cytoplasmatische transcripten lijkt veelbelovend. We stellen voor om ze te vergelijken met de oncotype DX-test om te evalueren of het bestuderen van deze RNA's nuttige inzichten kan toevoegen voor het identificeren van patiënten die onwaarschijnlijk zijn om goed te reageren op anti-oestrogeenbehandelingen (bijv. Die geclassificeerd als intermediair-risico door de oncotype DX-score). Indien gevalideerd, kunnen deze nieuwe biomarkers leiden tot de verbetering en verfijning van de huidige klinische moleculaire tests.

De voorgestelde studie zou een significante innovatie zijn op het gebied van biomarkers, omdat de rol van deze nieuwe klasse RNA's (SNIMS) nooit grondig is onderzocht en volledig over het hoofd wordt gezien door traditionele RNA-seq-analyses op basis van genen (vanwege gerelateerde moleculaire kenmerken naar hun lokalisatie, transcriptie en de rijping van snorna -genen). De rol van snuiven bij het reguleren van genexpressie en menselijke ziekten blijft een onontgonnen veld, en hun diagnostische en voorspellende betekenis is niet eerder overwogen.

Wat al bekend is over het onderwerp De primaire benadering van de behandeling van oestrogeenreceptor-positieve borstkanker omvat het gebruik van oestrogeenreceptorremmers. Individuele reacties op hormonale therapie kunnen echter zeer variabel zijn, met name bij luminale B -borstkanker, waardoor adjuvante chemotherapie nodig is voor sommige patiënten. Om de meest geschikte therapie voor deze patiënten te bepalen, is de voorkeurstest voor oestrogeenreceptor-positieve borstkanker de oncotype DX-borstherhalingscore. Deze test biedt een recidiefscore die de tumor- en gidsenbehandelingsaanbevelingen kenmerkt. Hoewel gevalideerd, blijft het optimale gebruik ervan bij patiënten met een gemiddeld risico ongedefinieerd.

Wat de studie zou kunnen toevoegen, is bedoeld om innovatieve benaderingen te definiëren voor een precieze profilering van luminale B -patiënten die mogelijk mechanismen van hormonale onafhankelijkheid hebben ontwikkeld die vaak ontsnappen aan detectie door conventionele tests. De resultaten van deze studie kunnen dus bijdragen aan het identificeren van patiënten die niet reageren op oestrogeenreceptor-gerichte therapieën. Dit zou patiënten in staat stellen te profiteren van meer geschikte en daarom meer agressieve behandeling, vergelijkbaar met die aangeboden aan patiënten met een hoog recurrent-risico dat wordt geïdentificeerd door de oncotype DX-test.