Transcrições com seqüências de snorna de caixa h/aca retida como biomarcadores para dependência de estrogênio em carcinomas de mama lum-b (H/ACA-ER)

Antecedentes e justificativas do estudo A abordagem primária para o tratamento do câncer de mama positivo para receptor em estágio inicial envolve o uso de medicamentos antitumorais (por exemplo, tamoxifeno) que inibem seletivamente receptores de estrogênio, reduzindo assim o risco de recorrência e mortalidade relacionada ao câncer. No entanto, as respostas individuais à terapia hormonal podem ser altamente variáveis, particularmente no câncer de mama B luminal, necessitando de quimioterapia adjuvante para alguns pacientes, apesar de seus efeitos tóxicos associados. A abordagem padrão para determinar a terapia mais apropriada para esses pacientes se baseia em fatores tumorais clínicos-patológicos, que, no entanto, apresentam utilidade prognóstica e preditiva subótima para determinar benefícios de quimioterapia.

Para superar essa limitação, vários testes de multigene foram desenvolvidos para melhor estratificar o prognóstico e a resposta ao tratamento. Atualmente, o teste padrão para o câncer de mama positivo para receptor de estrogênio é o escore de recorrência da mama Oncótipo DX. Este teste é baseado na análise da expressão de uma lista selecionada de genes usando RNA extraído do tecido tumoral do paciente embebido em parafina. Ele fornece uma pontuação de recorrência que caracteriza o tumor e orienta a terapia recomendada. Desde 2021, faz parte do padrão de atendimento a pacientes com câncer de mama l luminal na Itália. No entanto, seu uso ideal em pacientes com risco intermediário permanece indefinido.

Em um estudo publicado recentemente, identificamos um grupo específico de transcrições associadas à resposta de estrogênio em tumores da glândula mamária. Essas transcrições são isoformas específicas de mRNA que exibem uma característica única: íntrons que contêm a sequência de snorna da caixa H/ACA (RNA nucleolar pequena). Por esse motivo, nós os chamamos de bufo (snorna retém transcrições). A expressão desses transcritos não está apenas associada ao status do receptor hormonal (receptores de estrogênio e progesterona), mas também está significativamente ligada à sobrevivência de pacientes positivos para receptores hormonais. Além disso, mostramos que os bufos identificados no estudo interagem com outros transcritos de codificação de proteínas envolvidos na mediação da resposta do receptor hormonal. A expressão desses transcritos está associada à sobrevivência de pacientes com câncer de mama, particularmente aqueles com tumores b luminais, tornando -os candidatos fortes para identificar uma potencial "assinatura molecular" associada aos resultados luminais do câncer de mama B.

Importância do estudo e sua relevância clínica As recentes descobertas mencionadas em segundo plano revelam um papel inexplorado dos bufos e seus mRNAs de codificação de proteínas que interagem para influenciar a dependência de tumores específicos nos receptores de hormônios nucleares. Nossas descobertas sugerem que a desregulamentação dessas funções pode permitir que os tumores b luminais escapem de dependência hormonal, tornando-se mais agressiva e potencialmente sem resposta à terapia anti-estrogênio.

Como os tumores l luminais B dependentes de estrogênio às vezes desenvolvem características que permitem superar a dependência hormonal, tornando-os resistentes à terapia anti-estrogênio, estudando essa nova "assinatura molecular" e esses novos transcritos citoplasmáticos parecem promissores. Propomos compará-los com o teste Oncótipo DX para avaliar se o estudo desses RNAs pode adicionar informações úteis para identificar pacientes que improvam para responder bem a tratamentos anti-estrogênio (por exemplo, aqueles classificados como risco intermediário pelo escore DX Oncotype). Se validado, esses novos biomarcadores podem levar à melhoria e refinamento dos testes moleculares clínicos atuais.

O estudo proposto representaria uma inovação significativa no campo dos biomarcadores, pois o papel dessa nova classe de RNAs (snorts) nunca foi completamente investigado e é totalmente ignorado pelas análises tradicionais de RNA-seq com base em genes (devido a características moleculares relacionadas para sua localização, transcrição e maturação dos genes de snorna). O papel dos bufos na regulamentação da expressão gênica e as doenças humanas permanece um campo inexplorado, e sua significância diagnóstica e preditiva não foi considerada anteriormente.

O que já se sabe sobre o tópico A principal abordagem para o tratamento do câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio envolve o uso de inibidores do receptor de estrogênio. No entanto, as respostas individuais à terapia hormonal podem ser altamente variáveis, particularmente no câncer de mama B luminal, necessitando de quimioterapia adjuvante para alguns pacientes. Para determinar a terapia mais apropriada para esses pacientes, o teste preferido para o câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio é o escore de recorrência da mama DX Oncótipo. Este teste fornece uma pontuação de recorrência que caracteriza o tumor e orienta as recomendações de tratamento. Embora validados, seu uso ideal em pacientes com risco intermediário permanece indefinido.

O que o estudo poderia adicionar este projeto visa definir abordagens inovadoras para um perfil mais preciso de pacientes b luminais que podem ter desenvolvido mecanismos de independência hormonal que geralmente escapam da detecção por testes convencionais. Assim, os resultados deste estudo podem contribuir para a identificação de pacientes que não respondem às terapias direcionadas ao receptor de estrogênio. Isso permitiria que os pacientes se beneficiassem de tratamento mais apropriado e, portanto, mais agressivo, semelhante ao oferecido a pacientes de alto risco de recorrência identificados pelo teste Oncotype DX.