Transkripte mit erhaltenen H/ACA-Box-Snorna-Sequenzen als Biomarker für die Östrogenabhängigkeit bei LUM-B-Brustkarzinomen (H/ACA-ER)

Hintergrund und Begründung der Studie Der primäre Ansatz zur Behandlung von Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs im Frühstadium beinhaltet die Verwendung von Antitumor-Arzneimitteln (z. B. Tamoxifen), die selektiv Östrogenrezeptoren hemmen, wodurch das Risiko einer Wiederholung und der Krebsmortalität verringert wird. Individuelle Reaktionen auf die hormonelle Therapie können jedoch insbesondere bei Brustkrebs von Luminal B hoch variabel sein, was trotz seiner assoziierten toxischen Wirkungen eine adjuvante Chemotherapie erfordert. Der Standardansatz zur Bestimmung der am besten geeigneten Therapie für diese Patienten beruht auf klinisch pathologischen Tumorfaktoren, die jedoch suboptimale prognostische und prädiktive Nützlichkeit zur Bestimmung der Chemotherapievorteile aufweisen.

Um diese Einschränkung zu überwinden, wurden mehrere Multigen -Tests entwickelt, um die Prognose und die Behandlungsreaktion zu verbessern. Derzeit ist der Standardtest für Östrogenrezeptor-positives Brustkrebs der Onkotyp-DX-Brustrezidivwert. Dieser Test basiert auf der Analyse der Expression einer ausgewählten Liste von Genen unter Verwendung von RNA, die aus dem in Paraffin eingebetteten Patienten-Tumorgewebe extrahiert wurden. Es bietet einen Rezidivwert, der den Tumor charakterisiert und die empfohlene Therapie führt. Seit 2021 ist es Teil des Versorgungsstandards für luminale B -Brustkrebspatienten in Italien. Die optimale Verwendung bei Patienten mit mittlerem Risiko bleibt jedoch undefiniert.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie identifizierten wir eine bestimmte Gruppe von Transkripten, die mit der Östrogenreaktion in Brustdrüsentumoren assoziiert sind. Diese Transkripte sind spezifische mRNA-Isoformen, die ein einzigartiges Merkmal aufweisen: Introns, die die H/ACA-Box-Snorna (Small-Nucleolar-RNA) -Sequenz enthalten. Aus diesem Grund haben wir sie schnaubig genannt (Snorna behalten Transkripte). Die Expression dieser Transkripte ist nicht nur mit dem Hormonrezeptorstatus (sowohl Östrogen- als auch Progesteronrezeptoren) verbunden, sondern ist auch signifikant mit dem Überleben von Hormonrezeptor-positiven Patienten verbunden. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die in der Studie identifizierten Schnauben mit anderen proteinkodierenden Transkripten interagieren, die an der Vermittlung der Hormonrezeptorreaktion beteiligt sind. Die Expression dieser Transkripte ist mit dem Überleben von Brustkrebspatienten verbunden, insbesondere solchen mit Luminal -B -Tumoren, wodurch sie starke Kandidaten für die Identifizierung einer potenziellen "molekularen Signatur", die mit den Ergebnissen des B -Brustkrebs von Luminal B assoziiert ist, identifiziert werden.

Die Bedeutung der Studie und ihre klinische Relevanz Die jüngsten im Hintergrund genannten Entdeckungen zeigen eine unerforschte Rolle von Schnauben und deren interagierende Protein-kodierende mRNAs bei der Beeinflussung der Abhängigkeit spezifischer Tumoren von Kernhormonrezeptoren. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Deregulierung dieser Funktionen es luminale B-Tumoren ermöglichen könnte, der hormonellen Abhängigkeit zu entkommen, aggressiver und möglicherweise nicht auf die Anti-Östertherapie reagieren.

Da östrogenabhängige Luminal-B-Tumoren manchmal Merkmale entwickeln, die es ihnen ermöglichen, hormonelle Abhängigkeiten zu überwinden, wodurch sie gegen die Anti-Estrogen-Therapie resistent sind, wobei diese neue "molekulare Signatur" untersucht wird und diese neuen zytoplasmatischen Transkripte vielversprechend erscheint. Wir schlagen vor, sie mit dem Onkotyp-DX-Test zu vergleichen, um zu bewerten, ob die Untersuchung dieser RNAs nützliche Erkenntnisse zur Identifizierung von Patienten hinzufügen kann, die wahrscheinlich nicht auf Anti-Östrogen-Behandlungen reagieren (z. B. diejenigen, die durch den Onkotyp-DX-Score als Zwischenrisiko eingestuft wurden). Wenn diese neuen Biomarker validiert werden, könnten sie zur Verbesserung und Verfeinerung der aktuellen klinischen molekularen Tests führen.

Die vorgeschlagene Studie würde eine signifikante Innovation auf dem Gebiet der Biomarker darstellen, da die Rolle dieser neuen Klasse von RNAs (Snorts) nie gründlich untersucht wurde und vollständig von traditionellen RNA-Seq zu ihrer Lokalisierung, Transkription und der Reifung von Snorna -Genen). Die Rolle von Snorts bei der Regulierung der Genexpression und der menschlichen Krankheiten bleibt ein unerforschtes Feld, und ihre diagnostische und prädiktive Bedeutung wurde bisher nicht berücksichtigt.

Was bereits über das Thema bekannt ist. Der primäre Ansatz zur Behandlung von Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs besteht darin, Östrogenrezeptor-Inhibitoren zu verwenden. Individuelle Reaktionen auf die hormonelle Therapie können jedoch insbesondere bei Brustkrebs von Luminal B hoch variabel sein, was für einige Patienten eine adjuvante Chemotherapie erfordert. Um die am besten geeignete Therapie für diese Patienten zu bestimmen, ist der bevorzugte Test für Östrogenrezeptor-positives Brustkrebs der Onkotyp-DX-Brustrezidiv-Score. Dieser Test liefert einen Rezidivwert, der die Tumor- und Führungsempfehlungen charakterisiert. Obwohl validiert, bleibt seine optimale Verwendung bei Patienten mit mittlerem Risiko undefiniert.

Was die Studie dieses Projekt hinzufügen könnte, zielt darauf ab, innovative Ansätze für eine genauere Profilierung von luminalen B -Patienten zu definieren, die möglicherweise Mechanismen der hormonellen Unabhängigkeit entwickelt haben, die häufig durch herkömmliche Tests der Erkennung entsprechen. Daher könnten die Ergebnisse dieser Studie dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die nicht auf Östrogenrezeptor-zielgerichtete Therapien reagieren. Dies würde es den Patienten ermöglichen, von angemesseneren und damit aggressiveren Behandlung zu profitieren, ähnlich wie bei den durch den Onkotyp-DX-Test identifizierten Patienten mit hohem Aufkommen von Risiken.