Transkript med behållna H/ACA-låda snoRNA-sekvenser som biomarkörer för östrogenberoende i lum-B bröstkarcinom (H/ACA-ER)

Bakgrund och grund för studien Det primära tillvägagångssättet för att behandla östrogenreceptor med tidigt stadium med tidigt stadium involverar användning av antitumorläkemedel (t.ex. tamoxifen) som selektivt hämmar östrogenreceptorer och därmed minskar risken för återfall och cancerrelaterad dödlighet. Emellertid kan individuella svar på hormonbehandling vara mycket varierande, särskilt vid bröstcancer i luminal B, vilket kräver adjuvans kemoterapi för vissa patienter trots dess associerade toxiska effekter. Standardmetoden för att bestämma den mest lämpliga terapin för dessa patienter förlitar sig på kliniska patologiska tumörfaktorer, som emellertid har suboptimal prognostisk och förutsägbar användbarhet för att bestämma kemoterapiefördelar.

För att övervinna denna begränsning har flera multigen -test utvecklats för att bättre stratifiera prognos och behandlingssvar. För närvarande är standardtestet för östrogenreceptorpositiv bröstcancer den onkotyp DX bröståterfallsresultatet. Detta test är baserat på att analysera uttrycket av en vald lista över gener med användning av RNA extraherat från paraffin-inbäddad patienttumörvävnad. Det ger en återfallsscore som kännetecknar tumören och styr den rekommenderade terapin. Sedan 2021 har det varit en del av standarden för vård för luminal B -bröstcancerpatienter i Italien. Emellertid förblir dess optimala användning hos mellanriskpatienter odefinierade.

I en nyligen publicerad studie identifierade vi en specifik grupp transkript associerade med östrogenrespons i tumörer i bröstkörteln. Dessa transkript är specifika mRNA-isoformer som uppvisar ett unikt drag: introner som innehåller H/ACA-box-snoRNA (small-nukleolär RNA) -sekvens. Av denna anledning namngav vi dem snort (SnoRNA behåller transkript). Uttrycket av dessa transkript är inte bara associerat med hormonreceptorstatus (både östrogen och progesteronreceptorer) utan är också signifikant kopplad till överlevnaden för hormonreceptorpositiva patienter. Vidare visade vi att de snortar som identifierats i studien interagerar med andra proteinkodande transkript involverade i att förmedla hormonreceptorsvaret. Uttrycket av dessa transkript är associerat med överlevnaden hos bröstcancerpatienter, särskilt de med luminal B -tumörer, vilket gör dem starka kandidater för att identifiera en potentiell "molekylär signatur" förknippad med luminal B bröstcancerresultat.

Studiens betydelse och dess kliniska relevans De senaste upptäckterna som nämns i bakgrunden avslöjar en outforskad roll av Snorts och deras interagerande proteinkodande mRNA för att påverka beroendet av specifika tumörer på kärnhormonreceptorer. Våra resultat tyder på att avreglering av dessa funktioner kan göra det möjligt för luminala B-tumörer att undkomma hormonellt beroende och bli mer aggressiv och potentiellt inte svarande mot anti-östrogenterapi.

Eftersom östrogenberoende luminal B-tumörer ibland utvecklar egenskaper som gör det möjligt för dem att övervinna hormonellt beroende, vilket gör dem resistenta mot anti-östrogenterapi, verkar det lovande att studera denna nya "molekylsignatur" och dessa nya cytoplasmiska transkript. Vi föreslår att man jämför dem med Oncotype DX-testet för att utvärdera om att studera dessa RNA: er kan lägga till användbar insikt för att identifiera patienter som osannolikt svarar bra på anti-östrogenbehandlingar (t.ex. de som klassificeras som mellanrisk av Oncotype DX-poäng). Om de valideras kan dessa nya biomarkörer leda till förbättring och förfining av nuvarande kliniska molekylära test.

Den föreslagna studien skulle representera en betydande innovation inom biomarkörer, eftersom rollen för denna nya klass av RNA (Snorts) aldrig har undersökts noggrant och helt förbises av traditionella RNA-Seq-analyser baserade på gener (på grund av molekylära egenskaper relaterade till deras lokalisering, transkription och mognad av snoRNA -gener). Snorts roll för att reglera genuttryck och mänskliga sjukdomar är fortfarande ett outforskat fält, och deras diagnostiska och förutsägbara betydelse har inte tidigare beaktats.

Det som redan är känt om ämnet Det primära tillvägagångssättet för att behandla östrogenreceptorpositiv bröstcancer involverar användning av östrogenreceptorinhibitorer. Emellertid kan individuella svar på hormonbehandling vara mycket varierande, särskilt vid bröstcancer i luminal B, vilket kräver adjuvans kemoterapi för vissa patienter. För att bestämma den mest lämpliga terapin för dessa patienter är det föredragna testet för östrogenreceptorpositiv bröstcancer den onkotyp DX-bröståterfallsscore. Detta test ger en återfallsscore som kännetecknar tumören och styr behandlingsrekommendationerna. Även om det är validerat förblir dess optimala användning hos mellanriskpatienter odefinierade.

Vad studien kan lägga till detta projekt syftar till att definiera innovativa tillvägagångssätt för mer exakt profilering av luminal B -patienter som kan ha utvecklat mekanismer för hormonell oberoende som ofta undviker upptäckt genom konventionella tester. Således kan resultaten från denna studie bidra till att identifiera patienter som inte svarar på östrogenreceptorinriktade terapier. Detta skulle göra det möjligt för patienter att dra nytta av mer lämpligt och därför mer aggressiv behandling, liknande det som erbjuds patienter med hög återfallsrisk identifierad av Oncotype DX-testet.