Přepisy s ponechanými sekvencemi H/Aca Box Snorna jako biomarkery pro závislost na estrogenu v karcinomech prsu Lum-B (H/ACA-ER)

Pozadí a zdůvodnění studie Primární přístup k léčbě rakoviny prsu pozitivního na estrogen-receptoru v rané fázi zahrnuje použití protinádorových léčiv (např. Tamoxifen), které selektivně inhibují estrogenové receptory, čímž se snižuje riziko recidivy a úmrtnosti na rakovinu. Individuální reakce na hormonální terapii však mohou být velmi variabilní, zejména u rakoviny prsu Luminal B, což pro některé pacienty vyžaduje adjuvantní chemoterapii navzdory jeho souvisejícím toxickým účinkům. Standardní přístup k určení nejvhodnější terapie u těchto pacientů se spoléhá na klinicky patologické nádorové faktory, které však mají pro stanovení přínosů chemoterapie suboptimální prognostickou a prediktivní užitečnost.

K překonání tohoto omezení bylo vyvinuto několik multigenových testů pro lepší stratifikaci prognózy a léčebné reakce. V současné době je standardním testem na rakovinu prsu pozitivního na estrogenní receptor onkotyp DX recidivy prsu. Tento test je založen na analýze exprese vybraného seznamu genů pomocí RNA extrahované z pacientově tkáně pacienta s parafinem. Poskytuje skóre recidivy, které charakterizuje nádor a vede doporučenou terapii. Od roku 2021 je součástí standardu péče o pacienty s rakovinou prsu Luminal B v Itálii. Jeho optimální použití u pacientů s přechodným rizikem však zůstává nedefinované.

V nedávno publikované studii jsme identifikovali specifickou skupinu transkriptů spojených s estrogenovou odpovědí v nádorech mléčné žlázy. Tyto transkripty jsou specifické izoformy mRNA, které vykazují jedinečný rys: introny obsahující sekvenci H/ACA box snorna (small-nukleolární RNA). Z tohoto důvodu jsme je pojmenovali odfrzát (Snorna si zachovává přepisy). Exprese těchto transkriptů je spojena nejen se stavem hormonálního receptoru (receptory estrogenu i progesteronu), ale je také významně spojena s přežitím pacientů s receptorem hormonu. Dále jsme ukázali, že Snorts identifikované ve studii interagují s jinými transkripty kódujícími protein zapojené do zprostředkování reakce hormonálního receptoru. Exprese těchto transkriptů je spojena s přežitím pacientů s rakovinou prsu, zejména pacientů s luminálními nádory B, což z nich činí silné kandidáty na identifikaci potenciálního „molekulárního podpisu“ spojeného s výsledky rakoviny prsu L.

Důležitost studie a její klinický význam Nedávné objevy uvedené v pozadí odhalují neprozkoumanou roli snortů a jejich interagujících mRNA kódujících proteiny při ovlivňování závislosti specifických nádorů na jaderných hormonálních receptorech. Naše zjištění naznačují, že deregulace těchto funkcí může umožnit luminálním nádorům B uniknout hormonální závislosti, stát se agresivnější a potenciálně nereagovat na antiestrogenní terapii.

Vzhledem k tomu, že nádory Luminal B závislé na estrogenu se někdy rozvíjejí charakteristiky, které jim umožňují překonat hormonální závislost, což je odolné vůči antiestrogenní terapii, studium tohoto nového „molekulárního podpisu“ a tyto nové cytoplazmatické transkripty se zdá být slibné. Navrhujeme je porovnat s testem Oncotype DX, abychom vyhodnotili, zda studium těchto RNA může přidat užitečné poznatky pro identifikaci pacientů, kteří nepravděpodobné nebudou dobře reagovat na antiestrogenovou léčbu (např. Paci, kteří jsou klasifikováni jako meziprodukční riziko skóre Oncotype DX). Pokud by tyto nové biomarkery byly ověřeny, mohly by vést ke zlepšení a zdokonalení současných klinických molekulárních testů.

Navrhovaná studie by představovala významnou inovaci v oblasti biomarkerů, protože role této nové třídy RNA (Snorts) nebyla nikdy důkladně prozkoumána a je zcela přehlížena tradičními analýzami RNA-seq založených na genech (kvůli molekulárním charakteristikám souvisejícím s molekulárními charakteristikami k jejich lokalizaci, transkripci a zrání genů snorny). Role Snorts při regulaci genové exprese a lidských onemocnění zůstává neprozkoumaná oblast a jejich diagnostický a prediktivní význam nebyl dosud zvažován.

To, co je již o tématu známo, primární přístup k léčbě rakoviny prsu pozitivního na estrogenní receptor zahrnuje použití inhibitorů estrogenového receptoru. Individuální odpovědi na hormonální terapii však mohou být velmi variabilní, zejména u rakoviny prsu Luminal B, což pro některé pacienty vyžaduje adjuvantní chemoterapii. Pro stanovení nejvhodnější terapie u těchto pacientů je preferovaným testem na rakovinu prsu pozitivní na estrogenový receptor onkotyp DX recidiva prsu. Tento test poskytuje skóre recidivy, které charakterizuje doporučení nádoru a vede doporučení léčby. Přestože je ověřeno, jeho optimální použití u pacientů s středním rizikem zůstává nedefinované.

Cílem toho, co by studie mohla přidat, je definovat inovativní přístupy pro přesnější profilování pacientů s luminálním B, kteří mohli vyvinout mechanismy hormonální nezávislosti, které často uniknou detekcí konvenčními testy. Výsledky této studie by tedy mohly přispět k identifikaci pacientů, kteří nereagují na terapie zaměřené na estrogenní receptor. To by umožnilo pacientům těžit z vhodnější, a tedy agresivnější léčby, podobné těm, které nabízí pacientům s vysokým přepětím rizika identifikovaného testem Oncotype DX.