Transkripsjoner med beholdt H/ACA-boks snoRNA-sekvenser som biomarkører for østrogenavhengighet i LUM-B brystkarsinomer (H/ACA-ER)

Bakgrunn og begrunnelse for studien Den primære tilnærmingen til behandling av østrogenreseptor-positiv brystkreft i tidlig stadium innebærer bruk av antitumormedisiner (f.eks. Tamoxifen) som selektivt hemmer østrogenreseptorer, og derved reduserer risikoen for tilbakefall og kreftrelatert dødelighet. Imidlertid kan individuelle responser på hormonbehandling være svært varierende, spesielt i luminal B brystkreft, noe som nødvendiggjør adjuvans cellegift for noen pasienter til tross for den tilknyttede giftige effekten. Standard tilnærming til å bestemme den mest passende terapien for disse pasientene er avhengig av klinisk-patologiske tumorfaktorer, som imidlertid har suboptimal prognostisk og prediktiv nytteverdi for å bestemme cellegiftfordeler.

For å overvinne denne begrensningen er det utviklet flere multigenetester for bedre stratifisering av prognose og behandlingsrespons. Foreløpig er standardtesten for østrogenreseptor-positiv brystkreft den onkotypen DX-brystet tilbakefall. Denne testen er basert på å analysere ekspresjonen av en valgt liste over gener ved bruk av RNA ekstrahert fra parafininnstilt pasienttumorvev. Det gir en tilbakefallsscore som kjennetegner svulsten og guider den anbefalte terapien. Siden 2021 har det vært en del av standarden for omsorg for luminal B -brystkreftpasienter i Italia. Imidlertid er den optimale bruken hos pasienter med mellomrisiko forblir udefinert.

I en nylig publisert studie identifiserte vi en spesifikk gruppe transkripsjoner assosiert med østrogenrespons i svulster i brystkjertelen. Disse transkripsjonene er spesifikke mRNA-isoformer som viser en unik funksjon: introner som inneholder H/ACA-boksen Snorna (Small-Nucleolar RNA) -sekvens. Av denne grunn kalte vi dem Snort (Snorna beholder transkripsjoner). Ekspresjonen av disse transkriptene er ikke bare assosiert med hormonreseptorstatus (både østrogen- og progesteronreseptorer), men er også betydelig knyttet til overlevelse av hormonreseptor-positive pasienter. Videre viste vi at snortene som er identifisert i studien, samhandler med andre proteinkodende transkripsjoner som er involvert i å formidle hormonreseptorresponsen. Uttrykket av disse transkripsjonene er assosiert med overlevelse av brystkreftpasienter, spesielt de med luminal B -svulster, noe som gjør dem til sterke kandidater for å identifisere en potensiell "molekylær signatur" assosiert med luminal B brystkreftutfall.

Betydningen av studien og dens kliniske relevans De nylige funnene som er nevnt i bakgrunnen, avslører en uutforsket rolle som snorker og deres interaksjonelle proteinkodende mRNA i å påvirke avhengigheten av spesifikke svulster av nukleære hormonreseptorer. Våre funn antyder at deregulering av disse funksjonene kan tillate luminale B-svulster å unnslippe hormonell avhengighet, og bli mer aggressiv og potensielt ikke reagerer på anti-østrogenbehandling.

Siden østrogenavhengige luminale B-svulster noen ganger utvikler egenskaper, slik at de kan overvinne hormonell avhengighet, noe som gjør dem motstandsdyktige mot anti-østrogenbehandling, og studerer denne nye "molekylære signaturen" og disse nye cytoplasmatiske transkripsjonene fremstår som lovende. Vi foreslår å sammenligne dem med onkotypen DX-testen for å evaluere om å studere disse RNA-ene kan legge til nyttige innsikter for å identifisere pasienter som sannsynligvis ikke vil svare godt på anti-estrogenbehandlinger (f.eks. De som er klassifisert som mellomrisiko av onkotypen DX-poengsum). Hvis de blir validert, kan disse nye biomarkørene føre til forbedring og foredling av nåværende kliniske molekylære tester.

Den foreslåtte studien ville representere en betydelig innovasjon innen biomarkører, ettersom rollen som denne nye klassen av RNA (Snorts) aldri har blitt grundig undersøkt og blir helt oversett av tradisjonelle RNA-seq-analyser basert på gener (på grunn av molekylære egenskaper relatert til deres lokalisering, transkripsjon og modning av snoRNA -gener). Snorkenes rolle i regulering av genuttrykk og menneskelige sykdommer er fortsatt et uutforsket felt, og deres diagnostiske og prediktive betydning har ikke tidligere blitt vurdert.

Det som allerede er kjent om emnet, den primære tilnærmingen til behandling av østrogenreseptor-positiv brystkreft innebærer å bruke østrogenreseptorinhibitorer. Imidlertid kan individuelle responser på hormonbehandling være svært varierende, spesielt ved luminal B brystkreft, noe som krever adjuvans cellegift for noen pasienter. For å bestemme den mest passende terapien for disse pasientene, er den foretrukne testen for østrogenreseptor-positiv brystkreft den onkotypen DX-brystet tilbakefall. Denne testen gir en tilbakefallsscore som kjennetegner tumoren og guider behandlingsanbefalinger. Selv om det er validert, forblir dens optimale bruk hos pasienter mellom risiko-risiko udefinert.

Hva studien kan legge til dette prosjektet har som mål å definere innovative tilnærminger for mer presis profilering av luminal B -pasienter som kan ha utviklet mekanismer for hormonell uavhengighet som ofte unnslipper deteksjon ved konvensjonelle tester. Dermed kan resultatene fra denne studien bidra til å identifisere pasienter som ikke reagerer på østrogenreseptor-målrettet terapi. Dette vil gjøre det mulig for pasienter å dra nytte av mer passende, og derfor mer aggressiv, behandling, lik den som tilbys til pasienter med høy gjengang, identifisert ved onkotype DX-testen.