Transkrypty z zachowanymi sekwencjami snorna H/ACA jako biomarkery uzależnienia od estrogenu w rakach piersi LUM-B (H/ACA-ER)

Tło i uzasadnienie badania Podstawowe podejście do leczenia wczesnego stadium raka piersi receptora estrogenowego obejmuje stosowanie leków przeciwnowotworowych (np. Tamoksyfen), które selektywnie hamują receptory estrogenowe, zmniejszając w ten sposób ryzyko nawrotu i śmiertelności związanej z rakiem. Jednak indywidualne odpowiedzi na terapię hormonalną mogą być bardzo zmienne, szczególnie w raku piersi Luminal B, wymagając chemioterapii uzupełniającej u niektórych pacjentów pomimo związanych z nią toksycznych skutków. Standardowe podejście do określenia najbardziej odpowiedniego terapii dla tych pacjentów opiera się na kliniczno-patologicznych czynnikach nowotworowych, które jednak mają nieoptymalną użyteczność prognostyczną i predykcyjną do określania korzyści chemioterapii.

Aby przezwyciężyć to ograniczenie, opracowano kilka testów multigenowych w celu lepszej stratyfikacji prognozy i odpowiedzi na leczenie. Obecnie standardowym testem raka piersi z receptorem estrogenowym jest wynik nawrotu piersi Oncotype DX. Test ten opiera się na analizie ekspresji wybranej listy genów z wykorzystaniem RNA ekstrahowanej z tkanki nowotworowej z zatopionym parafiną. Zapewnia wynik nawrotu, który charakteryzuje guz i kieruje zalecaną terapią. Od 2021 r. Był częścią standardu opieki nad pacjentami z rakiem piersi Luminal B we Włoszech. Jednak jego optymalne zastosowanie u pacjentów z ryzykiem pośredniego pozostaje niezdefiniowane.

W niedawno opublikowanym badaniu zidentyfikowaliśmy określoną grupę transkryptów związanych z odpowiedzią estrogenową w guzach gruczołów sutkowych. Transkrypty te są specyficznymi izoformami mRNA, które wykazują unikalną cechę: intronów zawierającą sekwencję Snorna H/ACA (małe nukleolarne RNA). Z tego powodu nazwaliśmy je prychnięciem (Snorna zachowuje transkrypcje). Ekspresja tych transkryptów wiąże się nie tylko ze statusem receptora hormonu (zarówno estrogenu, jak i receptorów progesteronowych), ale jest również istotnie powiązane z przeżyciem pacjentów z receptorem hormonu. Ponadto wykazaliśmy, że prycie zidentyfikowane w badaniu oddziałują z innymi transkryptami kodującymi białko związane z pośredniczeniem odpowiedzi receptora hormonalnego. Ekspresja tych transkryptów wiąże się z przeżyciem pacjentów z rakiem piersi, szczególnie tych z guzami Luminal B, co czyni ich silnymi kandydatami do identyfikacji potencjalnej „sygnatury molekularnej” związanej z wynikami raka piersi Luminal B.

Znaczenie badania i jego znaczenie kliniczne Ostatnie odkrycia wymienione w tle ujawniają niezbadaną rolę pryszczy i ich oddziałujące mRNA kodujące białko w wpływie zależności specyficznych guzów od receptorów hormonów jądrowych. Nasze ustalenia sugerują, że deregulacja tych funkcji może pozwolić guzom Luminal B na uniknięcie zależności hormonalnej, stając się coraz bardziej agresywne i potencjalnie nie reagują na terapię przeciwstarzeniową.

Ponieważ guzy Luminal B zależne od estrogenu czasami rozwijają charakterystykę, umożliwiając im przezwyciężenie zależności hormonalnej, czyniąc je opornymi na terapię antyestrogenową, badanie tej nowej „sygnatury molekularnej” i te nowe transkrypty cytoplazmatyczne wydaje się obiecujące. Proponujemy ich porównanie z testem Oncotype DX w celu oceny, czy badanie tych RNA może dodać przydatne wgląd w identyfikację pacjentów mało prawdopodobnych reagowania na leczenie przeciwzestrogenowe (np. Osoby sklasyfikowane jako ryzyko pośrednie przez wynik Oncotype DX). Jeśli zostaną zatwierdzone, te nowe biomarkery mogą prowadzić do poprawy i udoskonalenia obecnych klinicznych testów molekularnych.

Proponowane badanie stanowiłoby znaczącą innowację w dziedzinie biomarkerów, ponieważ rola tej nowej klasy RNA (Snorty) nigdy nie została dokładnie zbadana i jest całkowicie pomijana przez tradycyjne analizy sekwencyjne RNA oparte na genach (ze względu na cechy molekularne powiązane do ich lokalizacji, transkrypcji i dojrzewania genów snorna). Rola pryszczy w regulacji ekspresji genów i chorób ludzkich pozostaje niezbadaną dziedziną, a ich znaczenie diagnostyczne i predykcyjne nie zostało wcześniej uwzględnione.

To, co już wiadomo na ten temat, główne podejście do leczenia raka piersi z receptorem estrogenowym jest stosowanie inhibitorów receptora estrogenowego. Jednak indywidualne odpowiedzi na terapię hormonalną mogą być bardzo zmienne, szczególnie w raku piersi Luminal B, wymagając chemioterapii uzupełniającej u niektórych pacjentów. Aby określić najbardziej odpowiednią terapię dla tych pacjentów, preferowanym testem raka piersi receptora estrogenowego jest wynik nawrotu piersi Oncotype DX. Ten test zapewnia wynik nawrotu, który charakteryzuje zalecenia dotyczące leczenia guza i przewodników. Chociaż jego optymalne zastosowanie u pacjentów z ryzykiem pośredniego pozostaje niezdefiniowane.

To, co badanie może dodać ten projekt, ma na celu zdefiniowanie innowacyjnych podejść do bardziej precyzyjnego profilowania pacjentów z Luminal B, którzy mogli opracować mechanizmy niezależności hormonalnej, które często uciekają od wykrywania za pomocą konwencjonalnych testów. Zatem wyniki tego badania mogą przyczynić się do identyfikacji pacjentów, którzy nie reagują na terapie ukierunkowane na receptor estrogenu. Umożliwiłoby to pacjentom skorzystanie z bardziej odpowiedniego, a tym samym bardziej agresywnego leczenia, podobnego do tego, które oferuje pacjentom z ryzykiem wysokiego wystąpienia zidentyfikowanych za pomocą testu Oncotype DX.