Transzkripciók visszatartott H/ACA Box Snorna szekvenciákkal, mint biomarkerek az ösztrogénfüggőséghez LUM-B mellkarcinómákban (H/ACA-ER)

A vizsgálat háttere és indoka A korai stádiumú ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák kezelésének elsődleges megközelítése magában foglalja a tumorellenes gyógyszerek (például tamoxifen) alkalmazását, amelyek szelektíven gátolják az ösztrogénreceptorokat, ezáltal csökkentve a visszatérés és a rákkal kapcsolatos halálozás kockázatát. A hormonterápiára adott egyedi válaszok azonban nagyon változóak lehetnek, különösen a luminalis B emlőrákban, ami bizonyos betegek adjuváns kemoterápiáját igényli a kapcsolódó toxikus hatások ellenére. Ezeknek a betegeknek a legmegfelelőbb terápiájának meghatározására szolgáló standard megközelítés a klinikai-patológiai tumor tényezőkre támaszkodik, amelyek azonban szuboptimális prognosztikai és prediktív hasznossággal rendelkeznek a kemoterápiás előnyök meghatározására.

Ennek a korlátozásnak a kiküszöbölése érdekében számos multigén tesztet fejlesztettek ki a prognózis és a kezelési válasz jobb rétegezésére. Jelenleg az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák standard tesztje az onkotípus DX emlő-visszatérési pontszám. Ez a teszt a kiválasztott gének expressziójának elemzésén alapul, amelyet a paraffinnal beágyazott beteg tumorszövetből extrahált RNS-t használnak. Ez olyan visszatérési pontszámot biztosít, amely jellemzi a daganatot és irányítja az ajánlott terápiát. 2021 óta az olaszországi Luminal B emlőrákos betegek gondozásának része. Az optimális felhasználása azonban a közbenső kockázatú betegekben továbbra is meghatározatlan.

Egy nemrégiben közzétett tanulmányban azonosítottuk az emlőmirigy daganatokban az ösztrogén válaszhoz kapcsolódó átírások egy adott csoportját. Ezek az átírások specifikus mRNS izoformák, amelyek egyedi tulajdonságot mutatnak: a H/ACA Box SNORNA (kis nukleáris RNS) szekvenciát tartalmazó intronok. Ezért úgy neveztük el őket, hogy Snort (Snorna megtartja az átiratot). Ezen átírások expressziója nemcsak a hormonreceptor státusával (mind az ösztrogén, mind a progeszteron receptorok) kapcsolódik, hanem szignifikánsan kapcsolódik a hormon receptor-pozitív betegek túléléséhez. Ezenkívül kimutattuk, hogy a vizsgálatban azonosított horkolók kölcsönhatásba lépnek a hormonreceptor válaszának közvetítésében részt vevő más fehérjét kódoló transzkripciókkal. Ezen átírások expressziója az emlőrákos betegek, különösen a luminalis B daganatok túlélésével jár, és erős jelöltekké teszi őket a luminalis B emlőrákos eredményekhez kapcsolódó potenciális "molekuláris aláírás" azonosítására.

A vizsgálat fontossága és annak klinikai relevanciája A háttérben említett legutóbbi felfedezések feltárják a horkolások és kölcsönhatásba lépő fehérjét kódoló mRNS-eket a specifikus daganatok függőségének befolyásolásában a nukleáris hormonreceptoroktól. Megállapításaink azt sugallják, hogy ezeknek a funkcióknak a deregulációja lehetővé teszi a luminalis daganatok számára, hogy elkerüljék a hormonális függőséget, agresszívebbé és potenciálisan nem reagálhatnak az anti-ösztrogén terápiára.

Mivel az ösztrogénfüggő luminalis B daganatok néha olyan jellemzőket alakítanak ki, amelyek lehetővé teszik a hormonális függőség leküzdését, és rezisztensek az anti-ösztrogén terápiában, megvizsgálva ezt az új "molekuláris aláírást", és ezek az új citoplazmatikus transzkripciók ígéretesnek tűnnek. Javasoljuk, hogy hasonlítsuk össze őket az Oncotype DX teszttel annak felmérésére, hogy ezeknek az RNS-ek tanulmányozása hasznos betekintést adhat-e a betegek azonosításához, hogy valószínűleg nem reagálnak az anti-ösztrogén kezelésekre (például azok, amelyeket az Oncotype DX pontszámmal besorolnak). Ha validálják, ezek az új biomarkerek a jelenlegi klinikai molekuláris tesztek javításához és finomításához vezethetnek.

A javasolt tanulmány jelentős innovációt jelentene a biomarkerek területén, mivel az RNS-ek ezen új osztályának (Snorts) szerepét soha nem vizsgálták alaposan, és a hagyományos RNS-seq elemzések teljes mértékben figyelmen kívül hagyják a gének alapján (a molekuláris jellemzőkkel kapcsolatos jellemzők miatt. lokalizációjukhoz, transzkripciójukhoz és a snorna gének érléséhez). A horkolás szerepe a gén expressziójának és az emberi betegségek szabályozásában továbbra sem fedetlen terület, és diagnosztikai és prediktív jelentőségüket korábban nem vették figyelembe.

Amit már ismertek a témáról, az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák kezelésének elsődleges megközelítése magában foglalja az ösztrogénreceptor-gátlók alkalmazását. A hormonterápiára adott egyéni válaszok azonban nagyon változóak lehetnek, különösen a luminalis B emlőrákban, ami egyes betegek adjuváns kemoterápiáját igényli. Az ezeknek a betegeknek a legmegfelelőbb terápiájának meghatározására az ösztrogén receptor-pozitív emlőrák előnyben részesített tesztje az onkotípus DX emlő-visszatérési pontja. Ez a teszt olyan visszatérési pontszámot biztosít, amely jellemzi a daganatot és irányítja a kezelési ajánlásokat. Noha validálva, az optimális felhasználása közbenső kockázatú betegekben továbbra sem definiált.

Amit a tanulmány hozzáadhatna ennek a projektnek, az innovatív megközelítések meghatározására szolgál a luminalis B betegek pontosabb profilozására, akik a hormonális függetlenség mechanizmusait fejleszthetik ki, amelyek gyakran elkerülik a detektálást a hagyományos tesztekkel. Így a tanulmány eredményei hozzájárulhatnak olyan betegek azonosításához, akik nem reagálnak az ösztrogénreceptor-célzott terápiákra. Ez lehetővé tenné a betegek számára, hogy a megfelelőbb és ennélfogva agresszívebb kezelésből részesüljenek, hasonlóan ahhoz, hogy az Oncotype DX-teszt által azonosított magas újbóli kockázatú betegek számára kínáltak.