Tarlatamabin (AMG757) turvallisuuden ja tehokkuuden arviointi etoposidin, karboplatiinin ja atetsolitsumabin kanssa transformoitujen pienisoluisten keuhkosyöpäpotilaiden kanssa adenokarsinoomasta EGFR TKI -hoidon jälkeen

Ensisijainen hoitovaihtoehto ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) adenokarsinoomalle (ADC) aktivoivalla epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatiolla on EGFR-tyrosiinikinaasin estäjä (TKI). Tietyn EGFR TKI -käsittelyjakson jälkeen hankittu resistenssi syntyy yleisimmin sekundaarisella mutaatiolla, P.T790M (36-50%), jota seuraa MET-monistus (10-19%). Mielenkiintoista on, että jopa 3-5% potilaista kokee histologisen muutoksen pienisoluiseksi keuhkosyöväksi (SCLC).

Taustana olevana mekanismina ADC: n alttiilla kloonaalisesti inaktivoiduilla RB- ja p53 -mutaatioilla ja APOBEC -mutaation allekirjoituksella tiedetään liittyvän SCLC -transformaatioon. Transformoituneessa SCLC: ssä on samanlaiset morfologiset ja immunohistokemialliset (IHC) ominaisuudet kuin de novo SCLC: ssä havaitut, mukaan lukien kromograniinin ja synaptophysinin korkea ekspressio. Transformoidun SCLC: n kliinisistä tuloksista ei kuitenkaan tiedetä vain vähän, ja rajoitetut tutkimukset väittävät, että niiden tulokset ovat samanlaisia ​​kuin de novo SCLC: n, jossa mediaani yleinen eloonjääminen on noin 9-10 kuukautta muutoksen jälkeen.

SCLC: n ensimmäisenä linjahoitona, atetsolitsumabin tai durvalumabin kanssa neljällä tavanomaisen kemoterapian syklillä, jota seurasi ylläpitohoito, osoitti pitkittynyttä yleistä eloonjäämistä (OS) ja sijoitettuna tavanomaisena hoitovaihtoehtona. Molempien tutkimuksen mediaani etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) oli kuitenkin vain 5,2 kuukautta ja 5,1 kuukautta huolimatta objektiivisesta vastausprosentista, joka osoitti 60,2% ja 79%. Tämä havainto viittaa ylläpidon hoitostrategian kehittämiseen edelleen hoidon vasteen pitkäaikaisen keston pidentämiseksi.

Tavanomaisen hoidon lisäksi Tarlatamab (AMG757), Bispesifinen T-solujen Engager (Bite), joka on suunniteltu kiinnittämään DLL3: ta SCLC: hen ja CD3: een T-soluun, on testattu SCLC: ssä. DLL3 ekspressoituu yli 80%: lla SCLC: n potilaista sairausvaiheesta riippumatta ja tutkitaan mahdolliselle kohdeproteiinille vasta -ainepohjaisessa hoidossa SCLC: ssä. Kohdentamalla DLL3: ta käyttämällä tarlatamabia, tuumorin antigeenin ja CD3: n sitoutuminen johtaa sytotoksiseen synapsin muodostumiseen, mikä laukaisee proinflammatoristen sytokiinien, perforiinin ja grantsyymien vapautumisen aktivoiduista T-soluista, mahdollisesti johtuvasta apoptoosista. Tarlatamabin ensimmäinen kliininen tulos raportoitiin Dellphi-300-tutkimuksesta, vaiheen 1 annostutkimustutkimuksesta, joka osoitti vahvistetun osittaisen vasteen 23%: lla voimakkaasti hoidetusta SCLC: stä ja 37%: lla potilaista laski kasvaintaakkaa. Vasteen mediaani oli 13,0 kuukautta (95% luottamuksellisen aikavälin CI: 6,2 - 14,9 kuukautta), 3,7 kuukauden mediaani PFS ja mediaani OS oli 13,2 kuukautta. Hoitoon naiivissa SCLC: ssä, Dellphi-303-tutkimuksessa, vaiheen 1B tutkimuksessa, jossa yhdistyvät tarlatamab + PD-L1-estäjä + karboplatiini ja etoposidi, on käynnissä arvioimaan kliinistä tehokkuutta etulinjassa, joka sisältää vain histologisesti vahvistetun laajan SCLC-populaation (NCT05361395).

Perustuen aikaisempiin kliinisiin ja pre-kliinisiin tuloksiin, jotka osoittavat samanlaisia ​​sairausominaisuuksia adenokarsinooman transformoidun SCLC: n välillä, jotka hoitivat EGFR TKI: llä de novo SCLC: llä, tämä tutkimus on suunniteltu arvioimaan tarlatamabin kliinistä tehokkuutta tällä hetkellä tavanomaisella hoidolla muunnettuun SCLC: ssä.