Ensayo clínico para la evaluación de seguridad y efectividad de tarlatamab (AMG757) con etopósido, carboplatino y atezolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas transformadas del adenocarcinoma después del tratamiento con TKI EGFR

La opción de tratamiento primaria para el adenocarcinoma de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (ADC) con la mutación activadora del receptor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es el inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de la EGFR. Después de un cierto período de tratamiento con EGFR TKI, la resistencia adquirida surge con mayor frecuencia con una mutación secundaria, P.T790M (36-50%), seguida de la amplificación MET (10-19%). Curiosamente, hasta el 3-5% de los pacientes experimentan transformación histológica en cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC).

Como mecanismo subyacente, se sabe que ADC con una mutación Rb y P53 de P53 predispuesta y la firma de mutación Apobec está asociada con la transformación SCLC. El SCLC transformado alberga características morfológicas e inmunohistoquímicas (IHC) similares como las observadas en SCLC de novo, incluida la alta expresión de cromogranina y sinaptofisina. Sin embargo, se sabe poco sobre los resultados clínicos de SCLC transformado, con estudios limitados que argumentan que sus resultados son similares a los de De Novo SCLC, donde la supervivencia general media es aproximadamente de 9 a 10 meses después de la transformación.

Como el tratamiento de primera línea de SCLC, atezolizumab o durvalumab con cuatro ciclos de quimioterapia convencional seguido de terapia de mantenimiento demostró una supervivencia general prolongada (SG) y se colocó como la opción de tratamiento estándar. Sin embargo, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de ambos estudios fue de solo 5.2 meses y 5.1 meses, a pesar de la tasa de respuesta objetiva que muestra 60.2% y 79%. Este hallazgo sugiere un mayor desarrollo de la estrategia de tratamiento de mantenimiento para prolongar una mayor duración de la respuesta al tratamiento.

Además del tratamiento convencional, Tarlatamab (AMG757), biespecífice T Engager (BIT), diseñado para involucrar a DLL3 en SCLC y CD3 en células T en SCLC. DLL3 se expresa en más del 80% de los pacientes con SCLC, independientemente de la etapa de enfermedad e investigada para la proteína objetivo potencial para el tratamiento basado en anticuerpos en SCLC. Al dirigirse a DLL3 usando tarlatamab, la participación del antígeno tumoral y CD3 conducen a la formación de sinapsis citotóxica, lo que desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias, perforina y granzimas de las células T activadas, potencialmente apoptosis resultante. El primer resultado clínico de Tarlatamab se informó en el estudio Dellphi-300, el estudio de exploración de dosis de fase 1, que muestra una respuesta parcial confirmada en el 23% del SCLC fuertemente tratado y el 37% de los pacientes mostraron una disminución en la carga tumoral. La duración mediana de la respuesta fue de 13.0 meses (IC de intervalo confidencial del 95%: 6.2 - 14.9 meses), PF mediana de 3.7 meses y la SG media fue de 13.2 meses. En el SCLC sin tratamiento previo del tratamiento, el estudio Dellphi-303, el estudio de fase 1B que combina el inhibidor de Tarlatamab + PD-L1 + carboplatino y el etopósido, está en curso para evaluar la eficacia clínica en el entorno de la línea delantera que incluye solo la población de SCLC de enfermedad extensa confirmada histológicamente (NCT05361395).

Basado en resultados clínicos y preclínicos anteriores, que muestran características similares de la enfermedad entre el SCLC transformado del adenocarcinoma que trató con TKI EGFR con SCLC de novo, este estudio está diseñado para evaluar la eficacia clínica de Tarlatamab con un tratamiento estándar actualmente estándar en SCLC transformado.