Klinisk studie for sikkerhet og effektivitet Evaluering av tarlatamab (AMG757) med etoposid, karboplatin og atezolizumab hos transformerte småcellet lungekreftpasienter fra adenokarsinom etter EGFR TKI -behandling

Det primære behandlingsalternativet for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) adenokarsinom (ADC) med aktiverende epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) mutasjon er EGFR tyrosinkinaseinhibitor (TKI). Etter en viss behandlingsperiode med EGFR TKI, fremkommer anskaffet resistens hyppigst med en sekundær mutasjon, P.T790M (36-50%), etterfulgt av MET-amplifisering (10-19%). Interessant nok opplever opptil 3-5% av pasientene histologisk transformasjon til småcellet lungekreft (SCLC).

Som en underliggende mekanisme, er ADC med en disponert klonalt inaktivert RB og p53 -mutasjon og APOBEC -mutasjonssignatur kjent for å være assosiert med SCLC -transformasjon. Den transformerte SCLC har lignende morfologiske og immunhistokjemiske (IHC) egenskaper som de som ble observert i de novo SCLC, inkludert høyt uttrykk for kromogranin og synaptophysin. Imidlertid er lite kjent om de kliniske resultatene av transformert SCLC, med begrensede studier som hevder at resultatene deres ligner på de Novo SCLC, der median totaloverlevelse er omtrent 9 til 10 måneder etter transformasjonen.

Som den første linjebehandlingen av SCLC, Atezolizumab eller Durvalumab med fire sykluser med konvensjonell cellegift etterfulgt av vedlikeholdsbehandling demonstrerte langvarig total overlevelse (OS) og plassert som standard behandlingsalternativ. Imidlertid var median progresjonsfri overlevelse (PFS) av begge studiene bare 5,2 måneder og 5,1 måneder, til tross for at den objektive svarprosenten viste 60,2% og 79%. Dette funnet antyder videreutvikling av vedlikeholdsbehandlingsstrategi for å forlenge lengre respons på behandlingen.

I tillegg til den konvensjonelle behandlingen, er tarlatamab (AMG757), bispesifikk T-celle-engager (BITE), designet for å engasjere DLL3 på SCLC og CD3 på T-celle, blitt testet i SCLC. DLL3 kommer til uttrykk hos mer enn 80% av pasientene med SCLC, uavhengig av sykdomsstadium og undersøkt for det potensielle målproteinet for den antistoffbaserte behandlingen i SCLC. Ved å målrette DLL3 ved bruk av tarlatamab, fører engasjement av tumorantigen og CD3 til cytotoksisk synapsedannelse, og utløser frigjøring av proinflammatoriske cytokiner, perforin og granzymer fra aktiverte T-celler, potensielt resulterende apoptose. Det første kliniske utfallet av tarlatamab ble rapportert fra Dellphi-300-studien, fase 1 doseutforskningsstudie, og viste bekreftet delvis respons i 23% av den sterkt behandlede SCLC og 37% av pasientene viste reduksjon i tumorbelastning. Median responsvarighet var 13,0 måneder (95% konfidensielt intervall CI: 6,2 - 14,9 måneder), median PFS på 3,7 måneder og median OS var 13,2 måneder. I behandlingen Naiv SCLC, DellPhi-303-studie, fase 1B-studie som kombinerer tarlatamab + PD-L1-hemmer + karboplatin og etoposid, pågår for å evaluere den kliniske effektiviteten i frontlinjens innstilling som bare inkluderer histologisk bekreftet omfattende sykdoms-SCLC-populasjon (NCT053613355).

Basert på tidligere kliniske og pre-kliniske utfall, som viser lignende sykdomsegenskaper mellom transformert SCLC fra adenokarsinom som behandlet med EGFR TKI med de novo SCLC, er denne studien designet for å evaluere den kliniske effekten av tarlatamab med for øyeblikket standardbehandling i transformert SCLC.