Essai clinique pour la sécurité et l'évaluation de l'efficacité du tarlatamab (AMG757) avec l'étoposide, le carboplatine et l'atezolizumab chez les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules transformées de l'adénocarcinome après le traitement EGFR TKI

L'option de traitement primaire pour le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) adénocarcinome (ADC) avec l'activation de la mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est l'inhibiteur de l'EGFR tyrosine kinase (TKI). Après une certaine période de traitement avec l'EGFR TKI, la résistance acquise émerge le plus fréquemment avec une mutation secondaire, p.t790m (36-50%), suivie d'une amplification MET (10-19%). Fait intéressant, jusqu'à 3 à 5% des patients subissent une transformation histologique en cancer du poumon à petites cellules (SCLC).

En tant que mécanisme sous-jacent, ADC avec une mutation RB et p53 inactivée sur le clonation et la signature de la mutation Apobec est connu pour être associé à la transformation SCLC. Le SCLC transformé abrite des caractéristiques morphologiques et immunohistochimiques similaires (IHC) similaires à celles observées dans le SCLC de novo, y compris une expression élevée de la chromogranine et de la synaptophysine. Cependant, on sait peu de choses sur les résultats cliniques du SCLC transformé, avec des études limitées arguant que leurs résultats sont similaires à ceux du SCLC de novo, où la survie globale médiane est d'environ 9 à 10 mois après la transformation.

En tant que traitement de première ligne du SCLC, atézolizumab ou durvalumab avec quatre cycles de chimiothérapie conventionnelle suivi d'une thérapie d'entretien a démontré une survie globale prolongée (OS) et placée comme option de traitement standard. Cependant, la survie médiane sans progression (PFS) de l'étude n'était que de 5,2 mois et 5,1 mois, malgré le taux de réponse objectif montrant 60,2% et 79%. Cette constatation suggère un développement ultérieur de la stratégie de traitement d'entretien pour prolonger une durée de réponse plus longue au traitement.

En plus du traitement conventionnel, le tarlatamab (AMG757), Bispecific-Cell Engager (BOCK), conçu pour engager DLL3 sur SCLC et CD3 sur les lymphocytes T a été testé dans SCLC. DLL3 est exprimé chez plus de 80% des patients atteints de SCLC, quel que soit le stade de la maladie et a recherché la protéine cible potentielle pour le traitement basé sur les anticorps dans SCLC. En ciblant DLL3 en utilisant du tarlatamab, l'engagement de l'antigène tumoral et du CD3 conduit à la formation de synapse cytotoxique, déclenchant la libération de cytokines pro-inflammatoires, de la perforine et des granzymes à partir des cellules T activées, résultant potentiellement l'apoptose. Le premier résultat clinique du tarlatamab a été signalé dans l'étude Dellphi-300, l'étude d'exploration de dose de phase 1, montrant une réponse partielle confirmée dans 23% du SCLC fortement traité et 37% des patients ont montré une diminution de la charge tumorale. La durée médiane de la réponse était de 13,0 mois (IC d'intervalle confidentiel à 95%: 6,2 - 14,9 mois), des PF médians de 3,7 mois et la SG médiane était de 13,2 mois. Dans le traitement naïf SCLC, étude Dellphi-303, étude de phase 1B combinant le tarlatamab + inhibiteur PD-L1 + la carboplatine et l'étoposide, est en cours pour évaluer l'efficacité clinique en front en front qui ne comprend que la population SCLC de maladie étendue confirmée histologique (NCT05361395).

Sur la base des résultats cliniques et précliniques antérieurs, montrant des caractéristiques de maladie similaires entre le SCLC transformé de l'adénocarcinome qui a traité avec EGFR TKI avec de novo SCLC, cette étude est conçue pour évaluer l'efficacité clinique du Tarlatamab avec un traitement actuellement standard dans le SCLC transformé.