Klinická studie pro hodnocení bezpečnosti a účinnosti Tarlatamabu (AMG757) s etoposidem, karboplatinou a atezolizumabem u transformovaných pacientů s rakovinou plic s malými buňkami z adenokarcinomu po léčbě EGFR TKI po léčbě EGFR TKI

Primární možností léčby pro adenokarcinom rakoviny plic (NSCLC) (NSCLC) (ADC) s aktivací mutace epidermálního růstového faktoru (EGFR) je inhibitor EGFR tyrosin kinázy (TKI). Po určitém období léčby EGFR TKI se získaná rezistence objevuje nejčastěji se sekundární mutací, p.T790M (36-50%), následovaná amplifikací MET (10-19%). Je zajímavé, že až 3-5% pacientů dochází k histologické transformaci na rakovinu plic s malými buňkami (SCLC).

Jako základní mechanismus je známo, že ADC s predisponovanou klonálně inaktivovanou mutací RB a p53 a mutací APOBEC je spojena s transformací SCLC. Transformovaná SCLC obsahuje podobné morfologické a imunohistochemické (IHC) charakteristiky jako charakteristiky jako v de novo SCLC, včetně vysoké exprese chromograninu a synaptofhysinu. O klinických výsledcích transformované SCLC je však známo jen málo, přičemž omezené studie tvrdí, že jejich výsledky jsou podobné výsledkům de novo SCLC, kde medián celkové přežití je přibližně 9 až 10 měsíců po transformaci.

Jako první linie léčby SCLC, atezolizumab nebo durvalumab se čtyřmi cykly konvenční chemoterapie následované udržovací terapií prokázaly prodloužené celkové přežití (OS) a umístěny jako standardní možnost léčby. Střední přežití bez progrese (PFS) obou studií však bylo pouze 5,2 měsíce a 5,1 měsíce, navzdory míře objektivní odezvy vykazující 60,2% a 79%. Toto zjištění naznačuje další rozvoj strategie údržby pro prodloužení delšího trvání reakce na léčbu.

Kromě konvenčního ošetření byl Tarlatamab (AMG757), bispecifický T-buňka Engager (kousnutí), navržený tak, aby zapojil DLL3 na SCLC a CD3 na T-buněk v SCLC. DLL3 je exprimován u více než 80% pacientů s SCLC, bez ohledu na stadium onemocnění a zkoumán pro potenciální cílový protein pro léčbu na bázi protilátky v SCLC. Zaměřením na DLL3 pomocí tarlatamabu vede zapojení nádorového antigenu a CD3 k tvorbě cytotoxické synapse, což spustí uvolňování prozánětlivých cytokinů, perforinu a granzymů z aktivovaných T-buněk, což je potenciálně následné apoptózu. První klinický výsledek Tarlatamabu byl hlášen ze studie DellphI-300, studie pro průzkum dávky 1, což ukazuje na potvrzenou částečnou odpověď u 23% silně léčené SCLC a 37% pacientů vykazovalo snížení nádorové zátěže. Střední doba reakce byla 13,0 měsíců (95% důvěrný interval CI: 6,2 - 14,9 měsíců), střední PF 3,7 měsíce a střední OS byl 13,2 měsíce. V léčebné naivní SCLC studie Dellph-303, studie fáze 1B kombinující Tarlatamab + PD-L1 inhibitor + karboplatina a etoposid, probíhá za účelem vyhodnocení klinické účinnosti v první linii, která zahrnuje pouze histologicky potvrzenou rozsáhlou populaci SCLC SCLC (NCT05361395).

Na základě předchozích klinických a předklinických výsledků, které vykazují podobné charakteristiky onemocnění mezi transformovaným SCLC z adenokarcinomu, který léčil EGFR TKI s de novo SCLC, je tato studie navržena tak, aby vyhodnotila klinickou účinnost Tarlatamabu s v současné době standardní léčbou v transformované SCLC.