Ensaio clínico para avaliação de segurança e eficácia do Tarlatamab (AMG757) com etoposídeo, carboplatina e Atezolizumab em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células transformadas de adenocarcinoma após tratamento com EGFR TKI

A opção de tratamento primário para o adenocarcinoma de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) (ADC) com a mutação ativadora do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é o inibidor da tirosina quinase de EGFR (TKI). Após um certo período de tratamento com EGFR TKI, a resistência adquirida surge com mais frequência com uma mutação secundária, p.t790m (36-50%), seguida pela amplificação do Met (10-19%). Curiosamente, até 3-5% dos pacientes experimentam transformação histológica em câncer de pulmão de pequenas células (SCLC).

Como mecanismo subjacente, o ADC com uma mutação rb e p53 inativada clonalmente predisposta e a assinatura da mutação apobec é conhecida por estar associada à transformação do SCLC. O SCLC transformado abriga características morfológicas e imuno -histoquímicas (IHC) semelhantes às observadas no SCLC de novo, incluindo alta expressão de cromogranina e sinafofisina. No entanto, pouco se sabe sobre os resultados clínicos do SCLC transformado, com estudos limitados argumentando que seus resultados são semelhantes aos do SCLC de novo, onde a sobrevida global mediana é de aproximadamente 9 a 10 meses após a transformação.

Como o tratamento de primeira linha do SCLC, o atezolizumab ou durvalumab com quatro ciclos de quimioterapia convencional, seguido pela terapia de manutenção, demonstrou sobrevida global prolongada (OS) e colocada como opção de tratamento padrão. No entanto, a sobrevida média livre de progressão (PFS) de ambos os estudos foi de apenas 5,2 meses e 5,1 meses, apesar da taxa de resposta objetiva mostrar 60,2% e 79%. Esse achado sugere um desenvolvimento adicional da estratégia de tratamento de manutenção para prolongar maior duração da resposta ao tratamento.

Além do tratamento convencional, o Tarlatamab (AMG757), o envolvimento biespecífico das células T (BITE), projetado para envolver o DLL3 no SCLC e CD3 na célula T foi testada no SCLC. O DLL3 é expresso em mais de 80% dos pacientes com SCLC, independentemente do estágio da doença e pesquisado para a potencial proteína -alvo para o tratamento baseado em anticorpos no CPL. Ao direcionar o DLL3 usando o Tarlatamab, o engajamento do antígeno tumoral e o CD3 leva à formação de sinapse citotóxica, desencadeando a liberação de citocinas, perforina e granzimas pró-inflamatórias de células T ativadas, apoptose potencialmente resultante. O primeiro resultado clínico do Tarlatamab foi relatado no estudo DellPhi-300, estudo de exploração da dose de fase 1, mostrando resposta parcial confirmada em 23% da CCRE fortemente tratada e 37% dos pacientes apresentaram diminuição da carga tumoral. A duração média da resposta foi de 13,0 meses (IC de intervalo confidencial de 95%: 6,2 - 14,9 meses), PFS mediana de 3,7 meses e SO mediana foi de 13,2 meses. No tratamento SCLC ingênuo, o estudo DellPhi-303, estudo de fase 1B, combinando o inibidor do tarlatamabe + PD-L1 + carboplatina e etoposídeo, está em andamento para avaliar a eficácia clínica no cenário da linha de frente, que inclui apenas a população de doenças extensivas confirmadas histologicamente.

Com base em resultados clínicos e pré-clínicos anteriores, mostrando características de doenças semelhantes entre o SCLC transformado do adenocarcinoma que tratou com EGFR TKI com SCLC de novo, este estudo foi projetado para avaliar a eficácia clínica do Tarlatamab com tratamento atualmente padrão em SCLC transformado.