Studio clinico per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di Tarlatamab (AMG757) con etoposide, carboplatina e atezolizumab in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule trasformate dall'adenocarcinoma dopo trattamento EGFR TKI

L'opzione di trattamento primaria per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) adenocarcinoma (ADC) con l'attivazione della mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è l'inibitore della tirosina chinasi EGFR (TKI). Dopo un certo periodo di trattamento con EGFR TKI, la resistenza acquisita emerge più frequentemente con una mutazione secondaria, P.T790M (36-50%), seguito da amplificazione MET (10-19%). È interessante notare che fino al 3-5% dei pazienti sperimentano una trasformazione istologica in carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC).

Come meccanismo sottostante, l'ADC con una mutazione RB e p53 inattivata clonale predisposta è noto per essere associata alla trasformazione di SCLC. La SCLC trasformata ospita caratteristiche morfologiche e immunoistochimiche (IHC) simili a quelle osservate in de novo SCLC, tra cui un'elevata espressione di cromogranina e sinaptofisina. Tuttavia, si sa poco sui risultati clinici di SCLC trasformato, con studi limitati che sostengono che i loro risultati sono simili a quelli di de novo SCLC, in cui la sopravvivenza globale mediana è di circa 9-10 mesi dopo la trasformazione.

Poiché il trattamento di prima linea di SCLC, atezolizumab o durvalumab con quattro cicli di chemioterapia convenzionale seguita dalla terapia di mantenimento ha dimostrato una sopravvivenza globale prolungata (OS) e collocato come opzione di trattamento standard. Tuttavia, la sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) di entrambi gli studi era di soli 5,2 mesi e 5,1 mesi, nonostante il tasso di risposta obiettivo che mostrava il 60,2% e il 79%. Questa scoperta suggerisce un ulteriore sviluppo della strategia di trattamento di manutenzione per prolungare una durata più lunga della risposta al trattamento.

Oltre al trattamento convenzionale, Tarlatamab (AMG757), Bispecifico T-Cell Engager (Bite), progettato per coinvolgere DLL3 su SCLC e CD3 su cellule T è stata testata in SCLC. DLL3 è espresso in oltre l'80% dei pazienti con SCLC, indipendentemente dallo stadio della malattia e ha studiato la potenziale proteina target per il trattamento basato su anticorpi in SCLC. Prendendo di mira DLL3 usando Tarlatamab, l'impegno di antigene tumorale e CD3 portano alla formazione di sinapsi citotossiche, innescando il rilascio di citochine proinfiammatorie, perforina e granzimi da cellule T attivate, potenzialmente risultante dell'apoptosi. Il primo esito clinico di Tarlatamab è stato riportato dallo studio Dellphi-300, lo studio di esplorazione della dose di fase 1, che mostra una risposta parziale confermata nel 23% della SCLC fortemente trattata e il 37% dei pazienti ha mostrato una riduzione del carico tumorale. La durata mediana della risposta è stata di 13,0 mesi (intervallo riservato del 95% CI: 6,2 - 14,9 mesi), PFS mediana di 3,7 mesi e OS mediano è stato di 13,2 mesi. Nel trattamento SCLC ingenuo, studio DellPHI-303, studio di fase 1b che combina Tarlatamab + PD-L1 inibitore + carboplatina e etoposide, è in corso per valutare l'efficacia clinica nell'impostazione in prima linea che include solo popolazione istensile per la malattia estesa istensile (NCT05361395).

Basato su precedenti esiti clinici e pre-clinici, che mostrano caratteristiche di malattia simili tra SCLC trasformato dall'adenocarcinoma che trattati con EGFR TKI con DE Novo SCLC, questo studio è progettato per valutare l'efficacia clinica di Tarlatamab con un trattamento attualmente standard in SCLC trasformato.