Badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności Tarlatamab (AMG757) z etopozydem, karboplatyną i atezolizumabem u transformowanych pacjentów z rakiem płuc w małych komórkach po leczeniu EGFR TKI

Podstawowym opcją leczenia gruczolakoraka (ADC) (ADC) (ADC) (ADC) (ADC) (ADC) (ADC) (ADC) jest inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) (TKI) (TKI). Po pewnym okresie leczenia EGFR TKI nabyta oporność najczęściej pojawia się z mutacją wtórną, P.T790M (36-50%), a następnie amplifikacji MET (10-19%). Co ciekawe, do 3-5% pacjentów doświadcza transformacji histologicznej w małe rak płuc (SCLC).

Jako mechanizm podstawowy, ADC z predysponowaną klonalnie inaktywowaną mutacją RB i P53 i sygnaturą mutacji APOBEC jest powiązana z transformacją SCLC. Przekształcone SCLC zawiera podobne cechy morfologiczne i immunohistochemiczne (IHC), jak obserwowane w de novo SCLC, w tym wysoką ekspresję chromograniny i synaptophysiny. Jednak niewiele wiadomo na temat klinicznych wyników transformowanego SCLC, przy ograniczonych badaniach argumentujących, że ich wyniki są podobne do wyników de novo SCLC, gdzie mediana całkowitego przeżycia wynosi około 9 do 10 miesięcy po transformacji.

Jako pierwsza liniowa leczenie SCLC, Atezolizumab lub DurvaLumab z czterema cyklami konwencjonalnej chemioterapii, a następnie terapii podtrzymującej wykazało przedłużone przeżycie całkowitego (OS) i umieszczone jako standardowa opcja leczenia. Jednak mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) w obu badaniach wyniosła tylko 5,2 miesiąca i 5,1 miesiąca, pomimo obiektywnego wskaźnika odpowiedzi, wykazując 60,2% i 79%. To odkrycie sugeruje dalszy rozwój strategii leczenia podtrzymania do przedłużenia dłuższego czasu reakcji na leczenie.

Oprócz konwencjonalnego leczenia TARLATAMAB (AMG757), bispecyficzny angażator komórek T (BET), zaprojektowany do zaangażowania DLL3 na SCLC i CD3 na komórkach T w SCLC. DLL3 wyraża się u ponad 80% pacjentów z SCLC, niezależnie od stadium choroby i badanych pod kątem potencjalnego białka docelowego leczenia opartego na przeciwciałach w SCLC. Kierując DLL3 za pomocą tarlatamabu, zaangażowanie antygenu nowotworowego i CD3 prowadzi do tworzenia synapsy cytotoksycznej, wyzwalając uwalnianie cytokin prozapalnych, perforiny i granzymów z aktywowanych komórek T, potencjalnie powodującej apoptozę. Pierwszy wynik kliniczny Tarlatamab został zgłoszony z badania DellpHI-300, badania eksploracji dawki fazy 1, wykazujące potwierdzoną część częściową u 23% mocno leczonych SCLC, a 37% pacjentów wykazało zmniejszenie obciążenia guza. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 13,0 miesięcy (95% poufny odstęp CI: 6,2 - 14,9 miesiąca), mediana PFS 3,7 miesiąca, a mediana OS 13,2 miesiąca. W leczeniu naiwne badanie SCLC, DellpHI-303, badanie fazy 1b łączące inhibitor Tarlatamab + PD-L1 + karboplatyna i etopozyd, trwa w celu oceny skuteczności klinicznej w ustawieniu linii pierwszej, która obejmuje tylko histologicznie potwierdzoną rozległą populację SCLC (NCT05361395).

W oparciu o wcześniejsze wyniki kliniczne i przedkliniczne, wykazujące podobne charakterystykę choroby między transformowanym SCLC z gruczolakoraka, który leczył EGFR TKI z De novo SCLC, badanie to ma na celu ocenę skuteczności klinicznej Tarlatamab z obecnie standardowym leczeniem w transformowanym SCLC.