Klinisk prövning för utvärdering av säkerhet och effektivitet av tarlatamab (AMG757) med etoposid, karboplatin och atezolizumab hos transformerade småcellig lungcancer från adenokarcinom efter EGFR TKI -behandling

Det primära behandlingsalternativet för adenokarcinom med icke-småcellscancer (NSCLC) (ADC) med aktiverande epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) -mutation är EGFR-tyrosinkinasinhibitor (TKI). Efter en viss behandlingsperiod med EGFR TKI uppstår förvärvat resistens oftast med en sekundär mutation, p.T790m (36-50%) följt av MET-amplifiering (10-19%). Intressant nog upplever upp till 3-5% av patienterna histologisk omvandling till småcells lungcancer (SCLC).

Som en underliggande mekanism är ADC med en predisponerad klonalt inaktiverad RB- och p53 -mutation och ApoBec -mutationssignatur känd för att vara associerad med SCLC -transformation. De transformerade SCLC har liknande morfologiska och immunohistokemiska (IHC) egenskaper som de som observerats i de novo SCLC, inklusive högt uttryck av kromogranin och synaptofysin. Lite är emellertid känt om de kliniska resultaten av transformerad SCLC, med begränsade studier som hävdar att deras resultat liknar de från de novo SCLC, där medianens totala överlevnad är ungefär 9 till 10 månader efter omvandlingen.

Som den första linjebehandlingen av SCLC visade atezolizumab eller durvalumab med fyra cykler av konventionell kemoterapi följt av underhållsterapi långvarig överlevnad (OS) och placerades som standardbehandlingsalternativ. Medianprogressionsfri överlevnad (PFS) för båda studierna var emellertid endast 5,2 månader och 5,1 månader, trots den objektiva svarsfrekvensen som visade 60,2% och 79%. Detta konstaterande tyder på vidareutveckling av strategi för underhållsbehandling för att förlänga längre svarstid på behandlingen.

Förutom den konventionella behandlingen har Tarlatamab (AMG757), Bispecific T-Cell Engager (BITE), utformad för att engagera DLL3 på SCLC och CD3 på T-cell testats i SCLC. DLL3 uttrycks hos mer än 80% av patienterna med SCLC, oavsett sjukdomsstadium och forskat för det potentiella målproteinet för den antikroppsbaserade behandlingen i SCLC. Genom att rikta in DLL3 med användning av tarlatamAb leder engagemang av tumörantigen och CD3 till cytotoxisk synapsbildning, vilket utlöser frisättningen av proinflammatoriska cytokiner, perforin och granzymer från aktiverade T-celler, vilket potentiellt resulterande apoptos. Det första kliniska resultatet av Tarlatamab rapporterades från Dellphi-300-studien, fas 1-dosutforskningsstudie, som visade bekräftat partiellt svar i 23% av den kraftigt behandlade SCLC och 37% av patienterna visade minskning av tumörbördan. Medianvaraktigheten för svaret var 13,0 månader (95% konfidentiellt intervall CI: 6,2 - 14,9 månader), median PFS på 3,7 månader och median OS var 13,2 månader. I behandlingen av Naivt SCLC pågår Dellphi-303-studie, fas 1B-studie som kombinerar tarlatamab + PD-L1-hämmare + karboplatin och etoposid, för att utvärdera den kliniska effekten i frontlinjen som endast inkluderar histologiskt bekräftad omfattande sjukdom SCLC-population (NCT05361395).

Baserat på tidigare kliniska och prekliniska resultat, som visar liknande sjukdomsegenskaper mellan transformerad SCLC från adenokarcinom som behandlade med EGFR TKI med de novo SCLC, är denna studie utformad för att utvärdera den kliniska effekten av TarlatamAB med för närvarande standardbehandling i transformerad SCLC.