Клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности тарлатамаба (AMG757) с помощью этопозида, карбоплатина и атезолизумаба у трансформированных пациентов с небольшим клеточным раком легких от аденокарциномы после лечения EGFR TKI

Первичный вариант лечения для немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) аденокарциномы (ADC) с активирующим мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) является ингибитором тирозинкиназы EGFR (TKI). После определенного периода лечения EGFR TKI, приобретенная резистентность чаще всего возникает при вторичной мутации, P.T790M (36-50%) с последующей амплификацией MET (10-19%). Интересно, что до 3-5% пациентов испытывают гистологическую трансформацию в мелкий рак легкого клеток (SCLC).

В качестве основного механизма АЦП с предрасположенной клонально инактивированной мутацией Rb и p53 и сигнатурой мутации апобекского мутации, как известно, связаны с трансформацией SCLC. Трансформированные SCLC содержат сходные морфологические и иммуногистохимические (IHC) характеристики, которые наблюдаются в De novo SCLC, включая высокую экспрессию хромогранина и синаптофизина. Тем не менее, мало что известно о клинических результатах трансформированного SCLC, причем ограниченные исследования утверждают, что их результаты аналогичны результатам De novo SCLC, где средняя общая выживаемость составляет примерно через 9-10 месяцев после трансформации.

В качестве первой линии лечение SCLC, атезолизумаб или дрвалумаб с четырьмя циклами обычной химиотерапии с последующей поддерживающей терапией продемонстрировали длительную общую выживаемость (OS) и размещенную в качестве стандартного варианта лечения. Тем не менее, медианная выживаемость без прогрессирования (PFS) обоих исследований составила всего 5,2 месяца и 5,1 месяца, несмотря на уровень объективного ответа, показывающий 60,2% и 79%. Этот вывод предполагает дальнейшее разработку стратегии поддерживающего лечения для продолжительности более длительного продолжительности ответа на лечение.

В дополнение к обычному лечению, Tarlatamab (AMG757), биспецифический T-клеточный Engager (BITE), предназначенный для включения DLL3 на SCLC и CD3 на Т-клетках, был протестирован в SCLC. DLL3 экспрессируется у более чем 80% пациентов с SCLC, независимо от стадии заболевания и исследуется для потенциального целевого белка для лечения на основе антител в SCLC. Нацелившись на DLL3 с использованием тарлатамаба, вовлечение опухолевого антигена и CD3 приводит к образованию цитотоксического синапса, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов, перфорина и гранзимов из активированных Т-клеток, потенциально получающихся апоптоза. Первый клинический исход тарлатамаба был зарегистрирован из исследования Dellphi-300, исследования дозы 1 фазы, показывающего подтвержденный частичный ответ у 23% высококачественного SCLC, а 37% пациентов показали снижение нагрузки на опухоль. Средняя продолжительность ответа составила 13,0 месяцев (95% конфиденциального интервала CI: 6,2 - 14,9 месяца), средний PFS 3,7 месяца, а медиана ОС - 13,2 месяца. В исследовании, наивном SCLC, Dellphi-303 исследование, исследование фазы 1B, объединяющее ингибитор Tarlatamab + PD-L1 + карбоплатин и этопозид, продолжается, чтобы оценить клиническую эффективность в условиях фронта, которая включает только гистологически подтвержденную популяцию SCLC (NCT05361395).

Основываясь на предыдущих клинических и преклинических результатах, показывая сходные характеристики заболевания между трансформированным SCLC из аденокарциномы, которые получали EGFR TKI с помощью DE novo SCLC, это исследование предназначено для оценки клинической эффективности тарлатамаба в настоящее время стандартным лечением при трансформированном SCLC.