Klinische studie voor veiligheid en effectiviteit evaluatie van tarlatamab (AMG757) met etoposide, carboplatine en atezolizumab bij getransformeerde kleine cellongkankerpatiënten uit adenocarcinoom na EGFR TKI -behandeling

De primaire behandelingsoptie voor niet-klein cellongkanker (NSCLC) adenocarcinoom (ADC) met activerende epidermale groeifactorreceptor (EGFR) -mutatie is EGFR tyrosinekinaseremmer (TKI). Na een bepaalde behandelingsperiode met EGFR TKI komt de verkregen resistentie het meest naar voren met een secundaire mutatie, P.T790M (36-50%), gevolgd door MET-amplificatie (10-19%). Interessant is dat tot 3-5% van de patiënten histologische transformatie ervaart in kleine cellongkanker (SCLC).

Als een onderliggend mechanisme is bekend dat ADC met een vatbaar klonaal geïnactiveerde RB- en p53 -mutatie- en apoBec -mutatie -handtekening geassocieerd is met SCLC -transformatie. De getransformeerde SCLC herbergt vergelijkbare morfologische en immunohistochemische (IHC) kenmerken als die waargenomen in de novo SCLC, inclusief hoge expressie van chromogranine en synaptofysine. Er is echter weinig bekend over de klinische resultaten van getransformeerde SCLC, met beperkte studies die beweren dat hun resultaten vergelijkbaar zijn met die van de novo SCLC, waarbij de mediane algehele overleving ongeveer 9 tot 10 maanden na de transformatie is.

Als de eerste lijnbehandeling van SCLC, attezolizumab of durvalumab met vier cycli van conventionele chemotherapie gevolgd door onderhoudstherapie, toonde een langdurige algehele overleving (OS) aan en werd geplaatst als de standaardbehandelingsoptie. De mediane progressievrije overleving (PFS) van beide studie was echter slechts 5,2 maanden en 5,1 maanden, ondanks het objectieve responspercentage dat 60,2% en 79% aantoont. Deze bevinding suggereert een verdere ontwikkeling van de strategie voor onderhoudsbehandeling om een ​​langere responsduur op de behandeling te verlengen.

Naast de conventionele behandeling is Tarlatamab (AMG757), Bispecifieke T-cel-engager (bijt), ontworpen om DLL3 op SCLC en CD3 op T-cel te betrekken getest in SCLC. DLL3 wordt uitgedrukt bij meer dan 80% van de patiënten met SCLC, ongeacht het ziektestadium en onderzocht naar het potentiële doeleiwit voor de antilichaamgebaseerde behandeling in SCLC. Door zich te richten op DLL3 met behulp van tarlatamab, leidt de betrokkenheid van tumorantigeen en CD3 tot cytotoxische synapsvorming, waardoor de afgifte van pro-inflammatoire cytokines, perforine en granzymen van geactiveerde T-cellen, potentieel resulterende apoptose wordt geactiveerd. De eerste klinische uitkomst van Tarlatamab werd gerapporteerd uit de Dellphi-300-studie, fase 1 dosis exploratiestudie, die een bevestigde gedeeltelijke respons toonde bij 23% van de zwaar behandelde SCLC en 37% van de patiënten vertoonde een afname van de tumorlast. De mediane responsduur was 13,0 maanden (95% vertrouwelijke interval CI: 6,2 - 14,9 maanden), mediane PFS van 3,7 maanden en mediane OS was 13,2 maanden. In de behandeling naïeve SCLC is dellphi-303-onderzoek, fase 1B-studie die tarlatamab + PD-L1-remmer + carboplatine en etoposide combineert, aan de gang om de klinische werkzaamheid in de frontlinie te evalueren, inclusief alleen histologisch bevestigde uitgebreide ziekte SCLC-populatie (NCT05361395).

Gebaseerd op eerdere klinische en pre-klinische resultaten, die vergelijkbare ziektekarakteristieken vertonen tussen getransformeerde SCLC van het adenocarcinoom die behandeld met EGFR TKI met de novo SCLC, is deze studie ontworpen om de klinische werkzaamheid van Tarlatamab te evalueren met momenteel standaardbehandeling in getransformeerde SCLC.