Klinisk forsøg med hensyn til sikkerhed og effektivitetsevaluering af Tarlatamab (AMG757) med etoposid, carboplatin og atezolizumab i transformerede små cellekræftpatienter fra adenocarcinom efter EGFR TKI -behandling

Den primære behandlingsmulighed for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) adenocarcinom (ADC) med aktivering af epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) -mutation er EGFR Tyrosinkinaseinhibitor (TKI). Efter en bestemt behandlingsperiode med EGFR TKI fremkommer erhvervet modstand hyppigst med en sekundær mutation, P.T790M (36-50%), efterfulgt af MET-amplifikation (10-19%). Interessant nok oplever op til 3-5% af patienterne histologisk omdannelse til lille cellet lungekræft (SCLC).

Som en underliggende mekanisme vides ADC med en disponeret klonalt inaktiveret RB- og p53 -mutation og apobec -mutationssignatur at være forbundet med SCLC -transformation. De transformerede SCLC har lignende morfologiske og immunohistokemiske (IHC) egenskaber som dem, der blev observeret i de novo SCLC, herunder høj ekspression af kromranin og synaptophysin. Dog vides der lidt om de kliniske resultater af transformeret SCLC, med begrænsede undersøgelser, der argumenterer for, at deres resultater ligner dem fra de novo SCLC, hvor medianen samlet overlevelse er cirka 9 til 10 måneder efter transformationen.

Som den første linjebehandling af SCLC demonstrerede atezolizumab eller durvalumab med fire cykler af konventionel kemoterapi efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling langvarig den samlede overlevelse (OS) og placeret som standardbehandlingsmulighed. Imidlertid var median progression-fri overlevelse (PFS) af både undersøgelse kun 5,2 måneder og 5,1 måneder på trods af den objektive responsrate, der viste 60,2% og 79%. Denne konstatering antyder yderligere udvikling af vedligeholdelsesbehandlingsstrategi til langvarig længere varighed af respons på behandlingen.

Foruden den konventionelle behandling er Tarllatamab (AMG757), bispecifikke T-celle-engager (bid), designet til at engagere DLL3 på SCLC og CD3 på T-celle testet i SCLC. DLL3 udtrykkes hos mere end 80% af patienterne med SCLC, uanset sygdomsstadium og undersøgt for det potentielle målprotein for den antistofbaserede behandling i SCLC. Ved at målrette mod DLL3 ved anvendelse af Tarllatamab fører engagement af tumorantigen og CD3 til cytotoksisk synapse-dannelse, der udløser frigivelse af proinflammatoriske cytokiner, perforin og granzymer fra aktiverede T-celler, hvilket potentielt resulterer i apoptose. Det første kliniske resultat af Tarllatamab blev rapporteret fra DellPHI-300-undersøgelsen, fase 1-dosisundersøgelsesundersøgelse, der viser bekræftet delvis respons hos 23% af den stærkt behandlede SCLC, og 37% af patienterne viste fald i tumorbelastning. Medianvarigheden af ​​responsen var 13,0 måneder (95% fortroligt interval CI: 6,2 - 14,9 måneder), median PFS på 3,7 måneder og median OS var 13,2 måneder. I behandlingen naive SCLC er DellPHI-303-undersøgelse, fase 1B-undersøgelse, der kombinerer Tarlatamab + PD-L1-hæmmer + carboplatin og etoposid, løbende for at evaluere den kliniske effektivitet i frontlinjenindstillingen, der kun inkluderer histologisk bekræftet omfattende sygdomssklc-population (NCT05361395).

Baseret på tidligere kliniske og prækliniske resultater, der viser lignende sygdomsegenskaber mellem transformeret SCLC fra adenocarcinom, der behandlede med EGFR TKI med de novo SCLC, er denne undersøgelse designet til at evaluere den kliniske effektivitet af Tarlatamab med aktuelt standardbehandling i transformeret SCLC.