Anti-BCMA-CD19-CAR-T-soluterapian tutkimustutkimus uusiutuneessa tai tulenkestävässä IgG4: ssä liittyvässä sairaudessa (BC19IGG4)
Anti-BCMA-CD19-CAR-T-soluterapian tutkittava kliininen tutkimus uusiutuneelle/tulenkestävälle IgG4: ään liittyvälle sairaudelle
Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on testata uuden immuunisoluhoidon turvallisuus ja potentiaalinen hyöty, jota kutsutaan anti-BCMA-CD19 CAR-T -soluille aikuisilla (18-75 vuotta) IgG4: ään liittyvällä sairaudella (IgG4-RD), joka on palannut tai parantunut standardikäsittelyjen jälkeen, kuten glukokortikoidit tai ritusimabi.
Tärkeimmät kysymykset, joihin tämän tutkimuksen tavoitteena on vastata, ovat:
- Mitä lääketieteellisiä ongelmia (sivuvaikutuksia) tapahtuu anti-BCMA-CD19-CAR-T-soluterapian saatuaan?
- Parantaako anti-BCMA-CD19 CAR-T-soluterapia IgG4-RD-taudin aktiivisuuspisteitä 12 viikossa ja 26 viikossa?
Osallistujat:
- On omat veren immuunisolut, jotka on kerätty leukaphereesiksi kutsutulla menettelyllä
- Saada lyhytaikaista kemoterapiaa immuunijärjestelmän valmistelemiseksi
- Vastaanota yksi laskimonsisäinen infuusio anti-BCMA-CD19 CAR-T-soluista
- Paluu säännöllisille klinikkavierailuille 26 viikon ajan turvallisuustarkastuksista, verikokeista ja kuvantamisesta
- Voidaan seurata yhteensä yhden vuoden ajan
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on vaiheen 2, avoin, yhden käsivarren tutkimus kliininen tutkimus, jossa käytetään 3+3-annos-eskalaatiosuunnitelmaa autologisen anti-BCMA-CD19-kimeerisen antigeenireseptorin T (CAR-TIGH) soluterapian turvallisuuden, toteutettavuuden ja alustavan tehokkuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on uusiutunut tai tulenvaihtoehtoinen IGG4-rikosruuntainen sairaus (IGG4-RD).
Tausta IgG4-RD on krooninen, immuunivälitteinen fibroinflammatorinen häiriö, johon voi liittyä useita elimiä, mukaan lukien haima, sappikanavat, sylkirauhaset, munuaiset, keuhkot ja retroperitoneum. Vaikka standardihoidot, kuten glukokortikoidit ja anti-CD20-monoklonaaliset vasta-aineet (esim. Rituksimabi), ovat tehokkaita useimmille potilaille, toisella on hoitoresistenssi, toistuvat uusiutumiset tai vasta-aiheet tavanomaisiin immunosuppressiivisiin aineisiin. Tämä luo tyydyttämättömän kliinisen tarpeen uusille terapeuttisille strategioille.
Viimeaikaiset translaatiotutkimukset osoittavat, että IgG4-RD-leesiot sisältävät usein runsaasti CD19+ B -soluja, plasmablasteja ja pitkäikäisiä plasmasoluja, jotka ekspressoivat B-solujen kypsymisantigeeniä (BCMA), joista monet voivat olla resistenttejä tavanomaiselle B-solujen ehtymiselle. Kaksi-kohde-CAR-T-solut, jotka on suunnattu sekä CD19: n että BCMA: n suhteen
Menetelmät kelvollisille osallistujille tehdään leukafereesi autologisen perifeerisen veren mononukleaarisen solun (PBMC) kokoelmaan. Solut transdusoidaan ex vivo lentivirusvektorilla, joka koodaa CD19: tä ja BCMA: ta kohdistuvaa autorakennetta, sitten laajennetaan ja valmistetaan infuusioon. Lymfodepletion -kemoterapia syklofosfamidilla (250 mg/m^2/päivä, IV) ja fludarabiini (30 mg/m^2/päivä, IV) annetaan päivinä -5 --3. Fludarabiinin ja syklofosfamidin annokset voidaan säätää potilaan tilan perusteella.
CAR-T-solut infusoidaan päivänä 0 yhdellä kolmesta peräkkäisestä annostasosta (1 × 10^6, 2 × 10^6 tai 3 × 10^6 Car+ T-solut/kg, ± 20%). Osallistujia seurataan säännöllisesti turvallisuuden (haittavaikutuksia [AES], vakavia haittavaikutuksia [SAES], sytokiinien vapautumisoireyhtymä [CRS], immuunijärjestelmän soluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä [ICANS]), farmakokinetiikka (CAR-T-solujen laajeneminen ja pysyvyys) ja immunologiset vasteet.
Päätepisteet Ensisijaiset päätetapahtumat ovat turvallisuus (annosta rajoittavien toksisuuksien [DLT) esiintyvyys 28 päivän kuluessa infuusion jälkeen) ja tehokkuuden (muutos IgG4-RD Responder -indeksissä [RI] viikolla 12 ja viikolla 26). Toissijaiset päätepisteet sisältävät muutokset kohdevaurion koon, seerumin IgG4: n, IgE: n ja eosinofiilien määrän sekä vaikuttavan kudoksen histopatologiset muutokset.
Tutkimusanalyyseissä tutkimustutkimukset arvioivat veren, luuytimen ja kudosbiopsia immuunisoluprofiileja käyttämällä virtaussytometriaa, multipleksisytokiinimäärityksiä ja spatiaalisia tai yksisoluisia transkriptiotekniikoita.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: YIWEN WANG, M.D.
- Puhelinnumero: +86 010-55499314
- Sähköposti: yiwenvera@163.com
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: YUFEI GUO, M.M.
- Puhelinnumero: +86 010-55499314
- Sähköposti: dt_guoyf0412@outlook.com
Opiskelupaikat
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Kiina, 100853
- Rekrytointi
- Department of Rheumatology and Immunology, the First Medical Center, Chinese PLA General Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- YUFEI GUO, M.M.
- Puhelinnumero: +86 010-55499314
- Sähköposti: dt_guoyf0412@outlook.com
-
Päätutkija:
- JIAN ZHU, M.D./Ph.D.
-
Alatutkija:
- YIWEN WANG, M.D.
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Osallistumiseen koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:
- 18–75 -vuotiaat, mukaan lukien sukupuolesta riippumatta.
- Täytä vuoden 2019 ACR/Eular-luokituskriteerit IgG4: ään liittyvään sairauteen.
- Kahden tai useamman tärkeän järjestelmän/sivuston osallistuminen (mukaan lukien, mutta rajoittumatta haiman, sappikanavien, munuaisten ja Dura Mater).
- Ruukuttu tai tulenkestävä IgG4-RD: Tauti joko pysyy aktiivisena 3 kuukauden kuluttua glukokortikoidista ja/tai rituksimabihoidosta tai uusiutumisesta 6 kuukauden kuluessa hoidon jälkeen.
Tärkeä elintoiminta seuraavien ehtojen täyttämisessä:
- Luuydin: (i) neutrofiilien lukumäärä ≥1 × 10^9/L (lukuun ottamatta sairauteen liittyvää neutropeniaa); (ii) hemoglobiini ≥60 g/l.
- Maksan toiminta: Alt≤3 × ULN (sairauden aiheuttama korkeus voidaan sulkea pois); AST≤3 × ULN (sairauden aiheuttama korkeus voidaan sulkea pois); Tbil≤1,5 × uln (sairauden aiheuttama korkeus voidaan sulkea pois).
- Munuaisten toiminta: kreatiniinin puhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) ≥30 ml/min (lukuun ottamatta akuutin laskun sairauden vuoksi).
- Hoagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x uln, protrombiiniaika (pt) ≤ 1,5 x uln
- Sydämen toiminta: vakaa hemodynamiikka.
- Kasvatuspotentiaalin ja miesten aiheuttamien miesten ja miesten potentiaalin kumppaneiden on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyä tai pidättäytymistä tutkimuksen aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Kasvatuspotentiaalin naisilla on oltava negatiivinen seerumin HCG -testi 7 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista, eikä heidän saa imettää.
- Vapaaehtoinen osallistuminen tähän kliiniseen tutkimukseen allekirjoitetulla tietoisella suostumuksella ja halukkuudella noudattaa tutkimusmenetelmiä ja seurantaa.
- Patentti pinnalliset perifeeriset suonet, jotka ovat riittäviä laskimonsisäiseen infuusioon.
Poissulkemiskriteerit:
Koehenkilöt suljetaan pois, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:
- Vakavan huumausallergian tai allergisen perustuslain historia.
- Nykyinen tai epäilty hallitsematon tai hoitoa vaativa sieni-, bakteeri-, virus- tai muut infektiot.
- Keskushermostotauti (lukuun ottamatta sairauteen liittyvää epilepsiaa, psykoosia, orgaanista aivooireyhtymää, aivoverisuonitapaturmaa, enkefaliittiä tai keskushermosto-vaskuliittiä).
- Sydämen vajaatoiminta, joka estää osallistumisen.
- Synneellinen immunoglobuliinin puute.
- Synnynnäinen epämuodostuma tai ravitsemushäiriö, joka aiheuttaa vakavia elinten heikentymisiä.
- Pahanlaatuisuuden historia viimeisen viiden vuoden aikana.
- Loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta.
- Positiivinen hepatiitti B pinta-antigeeni ja hepatiitti B-ydinvasta-aine HBV-DNA-tiitterien kanssa havaitsemisrajan yläpuolella; Positiivinen hepatiitti C -vasta-aine, jolla on HCV-RNA-positiivisuus; ihmisen positiivinen immuunikatoviruksen vasta -aine; Positiivinen syfilis -serologia.
- Psykiatriset häiriöt tai vaikea kognitiivinen heikkeneminen.
- Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin kolmen kuukauden kuluessa ennen ilmoittautumista.
- Tutkimuslääkkeen vastaanottaminen 12 viikon kuluessa ennen seulontaa tai agentin viiden puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi).
- Raskaana tai aikoo tulla raskaaksi.
- Kaikki muut syyt tutkijan mielestä ilmoittautumisen estämiseksi.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Anti-BCMA-CD19 CAR-T-solut
Osallistujille tehdään leukaphereesi autologiselle T-solujen keräämiselle, jota seuraa ex vivo Transduktio lentivirusvektorilla, joka koodaa kaksikohtaista autoa BCMA: ta ja CD19: tä vastaan.
Lymfode-kemoterapian jälkeen fludarabiinilla (30 mg/m²/päivä) ja syklofosfamidi (250 mg/m²/päivä) 3 peräkkäisen päivän ajan osallistujat saavat yhden laskimonsisäisen infuusion valmistettujen CAR-T-solujen määritetyllä annostasolla.
Infuusion jälkeen osallistujia seurataan turvallisuuden, siedettävyyden ja alustavan tehokkuuden suhteen viikolla 52.
|
Anti-BCMA-CD19 CAR-T-soluinjektio on autologinen, kaksikohtainen kimeerinen antigeenireseptori T-soluhoito, joka on suunniteltu kohdistamaan CD19- ja BCMA-antigeenit.
Perifeeriset veren mononukleaariset solut (PBMC) kerätään jokaiselta osallistujalta ja modifioitu Ex vivo käyttämällä lentivirus -transduktiota auton rakenteen ekspressoimiseksi.
Lymfodepletrointi syklofosfamidilla (250 mg/m^2/päivä, iv) ja fludarabiinin (30 mg/m^2/päivä, iv) annetaan 3 päivän ajan (päivä -5 päivästä -3).
Fludarabiinin ja syklofosfamidin annokset voidaan säätää potilaan kliinisen tilan perusteella.
CAR-T-solut infusoidaan laskimonsisäisesti päivällä 0 yhdellä kolmesta annostasosta (1x10^6, 2x10^6 tai 3x10^6 Car+ T-solut/kg, ± 20%).
Tätä tuotetta tutkitaan potilailla, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä IgG4: ään liittyvä sairaus (IgG4-RD) turvallisuuden ja alustavan tehokkuuden arvioimiseksi.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus-Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) ja haittavaikutusten esiintyvyys CAR-T-soluihin liittyvät haittatapahtumat
Aikaikkuna: Perustaso viikkoon 26
|
Kaikkia asteita ≥3 toksisuus, joka liittyy CAR-T-soluihin 28 päivän kuluessa infuusion jälkeen, pidetään DLT: nä, paitsi:
Turvallisuusvalvonta sisältää AE: t, SAE: t, ASES, CRS ja ICANS, luokittelu ja taajuus tallennetaan. |
Perustaso viikkoon 26
|
|
Tehokkuus - muutokset IgG4 -RD RI: ssä
Aikaikkuna: Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
IgG4-RD Responder -indeksi on validoitu pistemäärä, jota käytetään taudin aktiivisuuden arviointiin
|
Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
PK: CAR-T-solujen cmax
Aikaikkuna: Perustaso viikkoon 26
|
Auton huipun siirtogeenikopiot ääreisveressä
|
Perustaso viikkoon 26
|
|
PK: CAR-T-solujen Tmax
Aikaikkuna: Perustaso viikkoon 26
|
Aika huipputasolle siirtogeenitasolle
|
Perustaso viikkoon 26
|
|
PK: AUC0-28D CAR-T-soluista
Aikaikkuna: Perustaso, viikko 4
|
Auton siirtokopioiden käyrän alla 28 päivän aikana
|
Perustaso, viikko 4
|
|
PK: AUC0-90D CAR-T-soluista
Aikaikkuna: Lähtötaso, W12
|
Auton transgeenikopioiden käyrän alla 90 päivän aikana
|
Lähtötaso, W12
|
|
PK: CAR-T-solujen pysyvyys (tlasti)
Aikaikkuna: Perustaso viikkoon 26
|
Viimeinen mitattavissa oleva auton siirtogeenitaso
|
Perustaso viikkoon 26
|
|
PD: CD19+ B-solujen määrä
Aikaikkuna: Perustaso viikkoon 26
|
Kiertävien CD19⁺ B -solujen virtaussytometrinen kvantifiointi
|
Perustaso viikkoon 26
|
|
PD: CAR-T-geeniekspressio
Aikaikkuna: Perustaso viikkoon 26
|
Muutokset CAR-T-soluihin liittyvässä geeniekspressiossa
|
Perustaso viikkoon 26
|
|
Vaurion koko kuvantamisessa
Aikaikkuna: Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
Osallistuneiden vaurioiden radiografinen mittaus
|
Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
|
Seerumin IgG4
Aikaikkuna: Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
Seerumin IgG4 -pitoisuus (mg/dl)
|
Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
|
Seerumin Ige
Aikaikkuna: Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
Seerumin IgE -pitoisuus (IU/ML)
|
Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
|
IgG: n kokonaismäärä
Aikaikkuna: Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
IgG -konsentraatio (mg/dl)
|
Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
|
Absoluuttinen eosinofiilimääritys
Aikaikkuna: Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
Eosinofiilimäärän perifeerisessä veressä (solut/ui)
|
Peruste, viikko 12 ja viikko 26
|
|
Leesion histopatologia
Aikaikkuna: Lähtötaso, viikko 26 tai B-solujen palautuksen aika
|
Tulehduksen, fibroosin ja IgG4⁺-plasmasolujen tunkeutumisen puolikvantitatiivinen pisteytys
|
Lähtötaso, viikko 26 tai B-solujen palautuksen aika
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Perifeerinen veren immuunisolujoukot
Aikaikkuna: Perustaso ja viikko 26
|
T-, B-, NK-, monosyyttien/makrofagien alaryhmien kvantifiointi ja fenotyyppien määrittäminen
|
Perustaso ja viikko 26
|
|
B-solujen alaryhmä vauriokudoksessa
Aikaikkuna: Perustaso ja viikko 26
|
Kudoksen johdettujen B-solujen virtaussytometria ja histologia
|
Perustaso ja viikko 26
|
|
Plasmasytokiinit ja kemokiinitasot
Aikaikkuna: Perustaso ja viikko 26
|
Plasman sytokiinien ja kemokiinien multipleksimääritykset
|
Perustaso ja viikko 26
|
|
Immuunisolujen funktionaalinen tila
Aikaikkuna: Perustaso ja viikko 26
|
Proliferaatio, aktivointi ja uupumusmerkin ekspressio (MFI)
|
Perustaso ja viikko 26
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: JIAN ZHU, M.D./Ph.D., Department of Rheumatology and Immunology, the First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Sun Y, Huang S, Zhang B, Peng Y, Lu H, Jia Y, Sun R, Zhang F, Zhou J, Peng L, Li M, Zhang W, Fei Y. Efficacy and safety of anti-CD19 CAR-T in a mouse model of IgG4-related disease. Int Immunopharmacol. 2025 Jan 3;145:113779. doi: 10.1016/j.intimp.2024.113779. Epub 2024 Dec 12.
- Zhang Y, Liu D, Zhang Z, Huang X, Cao J, Wang G, Du X, Wang Z, Yang M, Luo T, Liu S, Zhang W, Sheng Y, Li H, Zhang W, Chen H, Zhang S, Wang X, Meng W, Zong S, Shi M, Zheng J, Cui G. Bispecific BCMA/CD19 targeted CAR-T cell therapy forces sustained disappearance of symptoms and anti-acetylcholine receptor antibodies in refractory myasthenia gravis: a case report. J Neurol. 2024 Jul;271(7):4655-4659. doi: 10.1007/s00415-024-12367-4. Epub 2024 Apr 11. No abstract available.
- Shi M, Wang J, Huang H, Liu D, Cheng H, Wang X, Chen W, Yan Z, Sang W, Qi K, Li D, Zhu F, Li Z, Qiao J, Wu Q, Zeng L, Fei X, Gu W, Miao Y, Xu K, Zheng J, Cao J. Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial. Nat Commun. 2024 Apr 20;15(1):3371. doi: 10.1038/s41467-024-47801-8.
- Wang Y, Cao J, Gu W, Shi M, Lan J, Yan Z, Jin L, Xia J, Ma S, Liu Y, Li H, Pan B, Chen W, Fei X, Wang C, Xie X, Yu L, Wang G, Li H, Jing G, Cheng H, Zhu F, Sun H, Sang W, Li D, Li Z, Zheng J, Xu K. Long-Term Follow-Up of Combination of B-Cell Maturation Antigen and CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2022 Jul 10;40(20):2246-2256. doi: 10.1200/JCO.21.01676. Epub 2022 Mar 25.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- BC19IGG4
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .