Az anti-BCMA-CD19 CAR-T-sejtterápia feltáró vizsgálata relapszusos vagy refrakter IgG4-vel kapcsolatos betegségben (BC19IGG4)
Az anti-BCMA-CD19 CAR-T-sejtterápia feltáró klinikai vizsgálata relapszusos/refrakter IgG4-rokon betegség esetén
Ennek a klinikai vizsgálatnak az a célja, hogy tesztelje egy új immunsejt-terápia biztonságát és potenciális előnyeit, úgynevezett anti-BCMA-CD19 CAR-T-sejteket felnőttekben (18-75 év) IgG4-rokon betegséggel (IgG4-RD), amely visszatért vagy nem javult a standard kezelések, például a glükokortikoidok vagy rituximab után.
A fő kérdések, amelyeket a tanulmány célja a válaszok, a következő:
- Milyen orvosi problémák (mellékhatások) merülnek fel az anti-BCMA-CD19 CAR-T-sejtterápia fogadása után?
- Az anti-BCMA-CD19 CAR-T-sejtterápia javítja-e az IgG4-RD betegség aktivitási pontszámait 12 héten és 26 héten?
A résztvevők megteszik:
- Legyen saját vér immunsejtjei, amelyeket leukapheresisnek nevezett eljárással gyűjtenek
- Kapjon rövid távú kemoterápiát az immunrendszer előkészítéséhez
- Kapj egy intravénás infúziót az anti-BCMA-CD19 CAR-T-sejtekből
- Visszatérés a rendszeres klinikai látogatásokhoz 26 hét alatt biztonsági ellenőrzések, vérvizsgálatok és képalkotás céljából
- Összesen akár egy évig is követhető
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ez egy 2. fázisú, nyitott, egykarú feltáró klinikai vizsgálat, amely 3+3 dózis-eskalációs kialakítást alkalmaz, az autológ anti-BCMA-CD19 kiméra antigén receptor T (CAR-T) sejtterápia biztonságosságának, megvalósíthatóságának és előzetes hatékonyságának felmérésére relapszált vagy refraktív IgG4-relált betegségben szenvedő betegekben (IgG4-RD).
A háttér Az IgG4-RD egy krónikus, immun-mediált fibroinflammatorikus rendellenesség, amely több szervt tartalmazhat, beleértve a hasnyálmirigyet, az epevezetékeket, a nyálmirigyeket, a veséket, a tüdőt és a retroperitoneumot. Noha a standard kezelések, például a glükokortikoidok és az anti-CD20 monoklonális antitestek (például rituximab) hatékonyak a legtöbb betegnél, néhányukban kialakulnak a kezelési rezisztencia, a gyakori visszaesés vagy a hagyományos immunszuppresszív szerekkel szembeni ellenjavallatok. Ez kielégítetlen klinikai szükségletet teremt az új terápiás stratégiákhoz.
A legfrissebb transzlációs vizsgálatok azt mutatják, hogy az IgG4-RD léziók gyakran bőséges CD19+ B sejteket, plazmablastokat és hosszú élettartamú plazma sejteket tartalmaznak, amelyek B-sejt érési antigént (BCMA) expresszálnak, amelyek közül sok rezisztens lehet a hagyományos B-sejtek kimerülésével szemben. A CD19 és a BCMA ellen irányított kettős célú CAR-T-sejtek a patogén B-lineage-sejtek teljesebb kimerülését érhetik el, és ígéretes kezelést kínálhatnak a refrakter IgG4-RD számára.
A támogatható módszerek a résztvevők leukapheresisen vesznek részt az autológ perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMC) gyűjteményében. A sejteket az ex vivo transzdukálják egy Lentivirális vektorral, amely CAR -konstrukcióval kódolva a CD19 -et és a BCMA -t, majd kibővítve és előkészítve az infúzióra. A limfodepletion kemoterápiát ciklofoszfamiddal (250 mg/m^2/nap) és fludarabinnal (30 mg/m^2/nap, iv) -3 napon -3 napon adják. A fludarabin és a ciklofoszfamid dózisait a beteg állapota alapján lehet beállítani.
A CAR-T-sejteket a 0. napon a három szekvenciális dózis szintjén (1 × 10^6, 2 × 10^6 vagy 3 × 10^6 CAR+ T-sejt/kg, ± 20%) infuzálják. A résztvevőket rendszeresen követik a biztonság (káros események [AES], súlyos mellékhatások [SAE], citokin felszabadulási szindróma [CRS], immunfektusú sejt-asszociált neurotoxicitási szindróma [ICAN-k]), farmakokinetika (CAR-T-sejt-expanzió és peristencia), valamint immunológiai válaszok érdekében.
Végpontok Az elsődleges végpontok a biztonság (a dóziskorlátozó toxicitások [DLT] előfordulása a infúzió után 28 napon belül) és a hatékonyság (az IgG4-RD válaszadási indexének változása [RI] a 12. és a 26. héten). A másodlagos végpontok magukban foglalják a cél sérülés méretének, a szérum IgG4, IgE és eozinofil számának változásait, valamint az érintett szövetek kórszövettani változásait.
Feltáró elemzések A feltáró vizsgálatok a vér-, csontvelő- és szöveti biopsziák immunsejt-profiljait áramlási citometriával, multiplex citokin vizsgálatokkal, valamint térbeli vagy egysejtű transzkriptomikus technikákkal értékelik.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: YIWEN WANG, M.D.
- Telefonszám: +86 010-55499314
- E-mail: yiwenvera@163.com
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: YUFEI GUO, M.M.
- Telefonszám: +86 010-55499314
- E-mail: dt_guoyf0412@outlook.com
Tanulmányi helyek
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Kína, 100853
- Toborzás
- Department of Rheumatology and Immunology, the First Medical Center, Chinese PLA General Hospital
-
Kapcsolatba lépni:
- YUFEI GUO, M.M.
- Telefonszám: +86 010-55499314
- E-mail: dt_guoyf0412@outlook.com
-
Kutatásvezető:
- JIAN ZHU, M.D./Ph.D.
-
Alkutató:
- YIWEN WANG, M.D.
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Befogadási kritériumok:
A részvételhez az alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak:
- 18-75 éves, nem a nemtől függetlenül.
- Megfeleljen az IgG4-vel kapcsolatos betegség 2019. évi ACR/EULUR osztályozási kritériumainak.
- Két vagy több fontos rendszer/hely bevonása (ideértve, de nem korlátozva a hasnyálmirigyre, az epevezetékekre, a vesére és a dura materre).
- Relapszus vagy refrakter IgG4-RD: A betegség vagy aktív marad 3 hónapos glükokortikoid és/vagy rituximab-kezelés vagy visszaesés után a kezelés utáni 6 hónapon belül.
Fontos szervfunkció, amely megfelel a következő feltételeknek:
- Csontvelő: (i) neutrofilszám ≥1 × 10^9/L (a betegséggel kapcsolatos neutropenia kivételével); (ii) hemoglobin ≥60 g/l.
- Májfunkció: alt≤3 × uln (a betegség által okozott emelkedés kizárható); AST≤3 × ULN (a betegség által okozott emelkedés kizárható); Tbil≤1,5 × uln (A betegség által okozott emelkedés kizárható).
- Vesefunkció: kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet) ≥30 ml/perc (a betegség miatti akut csökkenés kivételével).
- Koaguláció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × uln, protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × uln
- Szívfunkció: stabil hemodinamika.
- A gyermekkori potenciállal rendelkező nőknek és a gyermekkori potenciállal rendelkező partnerekkel rendelkező férfiaknak orvosi szempontból elfogadott fogamzásgátlást vagy tartózkodást kell használniuk a vizsgálati kezelés során és a kezelés végét követő legalább 12 hónapig. A gyermekkori potenciállal rendelkező nőknek negatív szérum HCG -teszttel kell rendelkezniük a beiratkozás előtti 7 napon belül, és nem szabad szoptatni.
- Önkéntes részvétel ebben a klinikai tanulmányban, aláírt tájékozott beleegyezéssel és hajlandósággal tartani a vizsgálati eljárásoknak és a nyomon követésnek.
- A szabadalmi felületes perifériás vénák megfelelőek az intravénás infúzióhoz.
Kizárási kritériumok:
Az alanyokat kizárják, ha a következő kritériumok bármelyike teljesül:
- A súlyos gyógyszer -allergia vagy allergiás alkotmány története.
- Jelenlegi vagy gyanúsíthatatlan vagy kezelhető vagy kezelésre jutó gombás, bakteriális, vírusos vagy más fertőzések.
- Központi idegrendszeri betegség (a betegséggel kapcsolatos epilepsziával, pszichózissal, szerves agy szindróma, cerebrovaszkuláris baleset, encephalitis vagy központi idegrendszer vaszkulitis).
- Szívelégtelenség, amely kizárja a részvételt.
- Veleszületett immunoglobulinhiány.
- Veleszületett rendellenesség vagy táplálkozási rendellenesség, amely súlyos szervkárosodást okoz.
- A malignitás története az elmúlt öt évben.
- A végstádiumú veseelégtelenség.
- Pozitív hepatitis B felületi antigén és hepatitis B mag antitest HBV-DNS-titerekkel a kimutatás vizsgálati határán; Pozitív hepatitis C antitest HCV-RNS pozitivitással; pozitív humán immunhiány vírus antitest; Pozitív szifilisz szerológia.
- Pszichiátriai rendellenességek vagy súlyos kognitív károsodás.
- Részvétel más klinikai vizsgálatokban a beiratkozás előtti három hónapon belül.
- Bármely vizsgálati gyógyszer átvétele a szűrés előtti 12 héten belül vagy az ágenstől számított öt félig (attól függően, hogy melyik hosszabb).
- Terhes vagy terhes lesz.
- A nyomozó által a beiratkozás megakadályozására vonatkozó bármely más ok.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Anti-BCMA-CD19 CAR-T-sejtek
A résztvevők leukapheresisen vesznek részt az autológ T-sejtgyűjtéshez, amelyet az ex vivo transzdukció követ egy lentivirális vektorral, amely kettős célú autót kódol a BCMA és a CD19 ellen.
A limfodepletion kemoterápia után fludarabinnal (30 mg/m²/nap) és ciklofoszfamiddal (250 mg/m²/nap) 3 egymást követő napon, a résztvevők a gyártott CAR-T-sejtek egyetlen intravénás infúzióját kapják a hozzárendelt dózis szinten.
Az infúzió után a résztvevőket a biztonság, a tolerálhatóság és az előzetes hatékonyság érdekében figyelni kell az 52. héten.
|
Az anti-BCMA-CD19 CAR-T-sejt injekció egy autológ, kettős célú kiméra antigén receptor T-sejtes kezelés, amelyet a CD19 és a BCMA antigének megcélzása céljából terveztek.
A perifériás vér mononukleáris sejteket (PBMC -k) minden résztvevőből összegyűjtik, és az ex vivo módosított ex vivo -t lentivírus transzdukcióval az autó konstrukciójának expresszálása céljából.
A ciklofoszfamiddal (250 mg/m^2/nap, IV) és a fludarabinnal (30 mg/m^2/nap, IV) limfodeplete 3 napig (-5 és -3 nap) adjuk be.
A fludarabin és a ciklofoszfamid dózisait a beteg klinikai állapota alapján lehet beállítani.
A CAR-T-sejteket intravénásan infúzióval a 0. napon a három dózis szintjén (1x10^6, 2x10^6 vagy 3x10^6 CAR+ T sejtek/kg, ± 20%).
Ezt a terméket relapszusos vagy refrakter IgG4-rokon betegségben (IgG4-RD) szenvedő betegeknél vizsgálják a biztonság és az előzetes hatékonyság felmérése érdekében.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Biztonság-A dóziskorlátozó toxicitás (DLT) és a CAR-T-sejtekhez kapcsolódó mellékhatások előfordulása
Időkeret: A kiindulási érték a 26. hétig
|
A CAR-T-sejtekhez kapcsolódó ≥3 fokozatú toxicitást a infúzió után 28 napon belül DLT-nek tekintik, kivéve:
A biztonsági megfigyelés magában foglalja az AES, SAES, AESS, CRS és ICAN -okat, osztályozással és gyakorisággal. |
A kiindulási érték a 26. hétig
|
|
Hatékonyság - Az IgG4 -RD RI változásai
Időkeret: Alapvonal, 12. és 26. hét
|
Az IgG4-RD válaszadó indexe egy validált pontszám, amelyet a betegség aktivitásának felmérésére használnak
|
Alapvonal, 12. és 26. hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
PK: CMAX CAR-T-sejtek
Időkeret: A kiindulási érték a 26. hétig
|
Peak Car Transgene másolatok perifériás vérben
|
A kiindulási érték a 26. hétig
|
|
PK: A CAR-T cellák TMAX-je
Időkeret: A kiindulási érték a 26. hétig
|
Ideje az autó csúcsa transzgén szintjéhez
|
A kiindulási érték a 26. hétig
|
|
PK: AUC0-28D CAR-T-sejtek
Időkeret: Alapvonal, 4. hét
|
A CAR Transgene másolatok görbe alatti területe 28 nap alatt
|
Alapvonal, 4. hét
|
|
PK: AUC0-90D CAR-T-sejtek
Időkeret: Alapvonal, W12
|
A CAR Transgene másolatának 90 nap alatti görbe alatti területe
|
Alapvonal, W12
|
|
PK: A CAR-T-sejtek perzisztenciája (Tlast)
Időkeret: A kiindulási érték a 26. hétig
|
Utolsó mérhető autó transzgén szint
|
A kiindulási érték a 26. hétig
|
|
PD: CD19+ B-sejtszám
Időkeret: A kiindulási érték a 26. hétig
|
Áramlási citometrikus mennyiségi meghatározás a keringő CD19⁺ B sejtek
|
A kiindulási érték a 26. hétig
|
|
PD: CAR-T gén expressziója
Időkeret: A kiindulási érték a 26. hétig
|
A CAR-T-sejt-társított gén expresszió változásai
|
A kiindulási érték a 26. hétig
|
|
A sérülés mérete a képalkotáson
Időkeret: Alapvonal, 12. és 26. hét
|
Az érintett lézió (ek) radiográfiai mérése
|
Alapvonal, 12. és 26. hét
|
|
Szérum IgG4
Időkeret: Alapvonal, 12. és 26. hét
|
Szérum IgG4 koncentráció (mg/dl)
|
Alapvonal, 12. és 26. hét
|
|
Szérum IgE
Időkeret: Alapvonal, 12. és 26. hét
|
Szérum IgE -koncentráció (IU/ml)
|
Alapvonal, 12. és 26. hét
|
|
Teljes IgG
Időkeret: Alapvonal, 12. és 26. hét
|
Teljes IgG koncentráció (mg/dl)
|
Alapvonal, 12. és 26. hét
|
|
Abszolút eozinofil szám
Időkeret: Alapvonal, 12. és 26. hét
|
Az eozinofil száma perifériás vérben (sejtek/µL)
|
Alapvonal, 12. és 26. hét
|
|
A sérülés kórszövettan
Időkeret: Alapvonal, 26. hét vagy a B-sejt helyreállításának ideje
|
A gyulladás, a fibrózis és az IgG4⁺ plazma sejt beszivárgásának félkvantitatív pontozása
|
Alapvonal, 26. hét vagy a B-sejt helyreállításának ideje
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Perifériás vér immunsejt részhalmazok
Időkeret: A kiindulási és a 26. hét
|
A T, B, NK, Monocyte/Makrofág alcsoportok számszerűsítése és fenotípusa
|
A kiindulási és a 26. hét
|
|
B-sejt alpopulációk a léziószövetben
Időkeret: A kiindulási és a 26. hét
|
A szövetekből származó B-sejtek áramlási citometriája és szövettana
|
A kiindulási és a 26. hét
|
|
Plazma citokin és kemokinszint
Időkeret: A kiindulási és a 26. hét
|
A plazma citokinek és kemokinek multiplex vizsgálata
|
A kiindulási és a 26. hét
|
|
Immunsejt funkcionális állapot
Időkeret: A kiindulási és a 26. hét
|
Proliferáció, aktiválás és kimerültség marker expresszió (MFI)
|
A kiindulási és a 26. hét
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: JIAN ZHU, M.D./Ph.D., Department of Rheumatology and Immunology, the First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Sun Y, Huang S, Zhang B, Peng Y, Lu H, Jia Y, Sun R, Zhang F, Zhou J, Peng L, Li M, Zhang W, Fei Y. Efficacy and safety of anti-CD19 CAR-T in a mouse model of IgG4-related disease. Int Immunopharmacol. 2025 Jan 3;145:113779. doi: 10.1016/j.intimp.2024.113779. Epub 2024 Dec 12.
- Zhang Y, Liu D, Zhang Z, Huang X, Cao J, Wang G, Du X, Wang Z, Yang M, Luo T, Liu S, Zhang W, Sheng Y, Li H, Zhang W, Chen H, Zhang S, Wang X, Meng W, Zong S, Shi M, Zheng J, Cui G. Bispecific BCMA/CD19 targeted CAR-T cell therapy forces sustained disappearance of symptoms and anti-acetylcholine receptor antibodies in refractory myasthenia gravis: a case report. J Neurol. 2024 Jul;271(7):4655-4659. doi: 10.1007/s00415-024-12367-4. Epub 2024 Apr 11. No abstract available.
- Shi M, Wang J, Huang H, Liu D, Cheng H, Wang X, Chen W, Yan Z, Sang W, Qi K, Li D, Zhu F, Li Z, Qiao J, Wu Q, Zeng L, Fei X, Gu W, Miao Y, Xu K, Zheng J, Cao J. Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial. Nat Commun. 2024 Apr 20;15(1):3371. doi: 10.1038/s41467-024-47801-8.
- Wang Y, Cao J, Gu W, Shi M, Lan J, Yan Z, Jin L, Xia J, Ma S, Liu Y, Li H, Pan B, Chen W, Fei X, Wang C, Xie X, Yu L, Wang G, Li H, Jing G, Cheng H, Zhu F, Sun H, Sang W, Li D, Li Z, Zheng J, Xu K. Long-Term Follow-Up of Combination of B-Cell Maturation Antigen and CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2022 Jul 10;40(20):2246-2256. doi: 10.1200/JCO.21.01676. Epub 2022 Mar 25.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Becsült)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- BC19IGG4
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .