Monoklonaalinen gammopatia (PNRR-2022-1237)

Multiple-myelooma (MM) on hematologinen pahanlaatuisuus, jolle on ominaista vasta-ainetta erittävien plasmasolujen kloonaalinen lisääntyminen luuytimessä. Sen osuus on noin 10% kaikista verisyöpistä, ja Westenin maissa on 3-5.5 000 henkilöä. MM on parantumaton sairaus, joka johtaa vakavaan luun tuhoutumiseen ja murtumiin johtuen pahanlaatuisten plasmasolujen ja luuytimen mikroympäristön epänormaalista vuorovaikutuksesta. Vaikka uudet hoidot ovat parantaneet selviytymistä, MM on edelleen monimutkainen ja geneettisesti heterogeeninen sairaus. Genominen epävakaus on MM: n tunnusmerkki ja sisältää sekä kromosomaaliset poikkeavuudet että geenimutaatiot. Kasvaimet voivat esitellä hyperdiploidia - useilla trisomioilla - tai ei -hyperdiploidilla, joihin liittyy usein siirtymiä immunoglobuliinin raskaan ketjun lokuksessa (IGH). Nämä geneettiset erot vaikuttavat ennusteeseen. Muita toistuvia muutoksia, kuten deleetioita (13Q, 17Q), voitot (1Q) ja mutaatiot geeneissä, kuten KRAS, NRAS, TP53 ja BRAF, kuvaavat edelleen taudin biologista monimuotoisuutta. Molekyyliprofiilitekniikat, kuten RNA -sekvensointi ja geeniekspressioryhmät, ovat tunnistaneet geeniekspressiokuviot, jotka korreloivat ennusteen kanssa, vaikka vain harvoja käytetään tällä hetkellä kliinisessä käytännössä. MM: ää edeltää jatkuvasti kaksi oireettomia esiasteolosuhteita: monoklonaalinen gammopatia, jolla on määrittelemätön merkitys (MGUS) ja multippeli myelooma (SMM). Nämä olosuhteet ovat yleisiä vanhemmilla aikuisilla, ja sillä on monia molekyyliominaisuuksia oireellisella MM: llä, mutta vain pieni osa tapauksista etenee vuosittain - noin 1% MGUS: lle ja 10% SMM: lle. Taudin evoluutio näyttää riippuvan paitsi luontaisista geneettisistä muutoksista myös vuorovaikutuksista luuytimen mikroympäristön kanssa, joka sisältää stroomasolut, dendriittisolut, T-solut (erityisesti Th17), NK-solut ja myeloidista peräisin olevat suppressorisolut. Immuunihäiriöt, antigeenin esitysvauriot, immunosuppressiivisten solujen laajeneminen ja korkea estävien sytokiinien tasot edistävät immunosuppressiivisen kapean syntymistä, joka mahdollistaa myeloomasolujen paeta immuunivalvontaa ja etenemistä. Immunomodulatiiviset lääkkeet (IMID) ja monoklonaaliset vasta -aineet, jotka voivat aktivoida immuunivasteet uudelleen, ovat siksi keskeisiä hoitostrategioissa. Viimeaikaiset todisteet viittaavat myös yhteyteen mikrobiotan ja sairauden etenemisen välillä. Kokeellisissa malleissa suoliston mikrobiotan muutosten on osoitettu vaikuttavan immuunivasteisiin vaikuttaen sairauden alkamiseen. Tällä hetkellä saatavilla olevat prognostiset työkalut heijastavat pääasiassa kasvaimentaakkaa kuin taustalla olevaa biologiaa. Sellaisenaan he eivät pysty ennustamaan taudin etenemistä tarkasti.