Gamopatias Monoclonais (PNRR-2022-1237)

O mieloma múltiplo (MM) é uma doença maligna hematológica caracterizada pela proliferação clonal de células plasmáticas secretoras de anticorpos na medula óssea. É responsável por aproximadamente 10% de todos os cancros do sangue, com uma incidência de 3-5 por 100.000 indivíduos nos países ocidentais. O MM é uma doença incurável que leva à destruição óssea grave e fraturas devido à interação anormal entre as células plasmáticas malignas e o microambiente da medula óssea. Embora novas terapias tenham melhorado a sobrevida, o MM continua sendo uma doença complexa e geneticamente heterogênea. A instabilidade genômica é uma marca registrada do MM e inclui anormalidades cromossômicas e mutações genéticas. Os tumores podem apresentar-se hiperdiplóides - com múltiplas trissomias - ou não hiperdiplóides, envolvendo frequentemente translocações no locus da cadeia pesada da imunoglobulina (IGH). Essas diferenças genéticas afetam o prognóstico. Alterações recorrentes adicionais, como deleções (13q, 17q), ganhos (1q) e mutações em genes como KRAS, NRAS, TP53 e BRAF, ilustram ainda mais a diversidade biológica da doença. Técnicas de perfil molecular, como sequenciamento de RNA e matrizes de expressão gênica, identificaram padrões de expressão gênica que se correlacionam com o prognóstico, embora apenas alguns sejam atualmente usados ​​na prática clínica. O MM é consistentemente precedido por duas condições precursoras assintomáticas: gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) e mieloma múltiplo latente (SMM). Estas condições são prevalentes em adultos mais velhos e partilham muitas características moleculares com o MM sintomático, mas apenas uma pequena fração dos casos progride anualmente - cerca de 1% para MGUS e 10% para SMM. A evolução da doença parece depender não apenas de alterações genéticas intrínsecas, mas também de interações com o microambiente da medula óssea, que inclui células estromais, células dendríticas, células T (especialmente Th17), células NK e células supressoras derivadas de mieloides. Disfunção imunológica, defeitos na apresentação de antígenos, expansão de células imunossupressoras e altos níveis de citocinas inibitórias contribuem para o surgimento de um nicho imunossupressor que permite que as células do mieloma escapem da vigilância e do progresso imunológico. Os medicamentos imunomoduladores (ImiDs) e os anticorpos monoclonais, que podem reativar as respostas imunitárias, são, portanto, centrais nas estratégias de tratamento. Evidências recentes também sugerem uma ligação entre a microbiota e a progressão da doença. Em modelos experimentais, foi demonstrado que alterações na microbiota intestinal afetam as respostas imunológicas, influenciando o aparecimento da doença. As ferramentas prognósticas atualmente disponíveis refletem principalmente a carga tumoral e não a biologia subjacente. Como tal, eles não conseguem prever com precisão a progressão da doença.