Monoklonale Gammopathien (PNRR-2022-1237)

Das Multiple Myelom (MM) ist eine bösartige hämatologische Erkrankung, die durch die klonale Proliferation von Antikörper-sezernierenden Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist. Es macht etwa 10 % aller Blutkrebserkrankungen aus, mit einer Inzidenz von 3–5 pro 100.000 Menschen in westlichen Ländern. MM ist eine unheilbare Krankheit, die aufgrund der abnormalen Wechselwirkung zwischen bösartigen Plasmazellen und der Mikroumgebung des Knochenmarks zu schwerer Knochenzerstörung und Knochenbrüchen führt. Obwohl neue Therapien die Überlebenschancen verbessert haben, bleibt MM eine komplexe und genetisch heterogene Erkrankung. Genomische Instabilität ist ein Kennzeichen von MM und umfasst sowohl Chromosomenanomalien als auch Genmutationen. Tumoren können hyperdiploid – mit multiplen Trisomien – oder nicht hyperdiploid sein, häufig mit Translokationen am Immunglobulin-Schwerketten-Locus (IGH). Diese genetischen Unterschiede beeinflussen die Prognose. Zusätzliche wiederkehrende Veränderungen wie Deletionen (13q, 17q), Zuwächse (1q) und Mutationen in Genen wie KRAS, NRAS, TP53 und BRAF veranschaulichen die biologische Vielfalt der Krankheit zusätzlich. Molekulare Profilierungstechniken wie RNA-Sequenzierung und Genexpressionsarrays haben Genexpressionsmuster identifiziert, die mit der Prognose korrelieren, obwohl derzeit nur wenige in der klinischen Praxis eingesetzt werden. Dem MM gehen durchweg zwei asymptomatische Vorläufererkrankungen voraus: die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) und das schwelende multiple Myelom (SMM). Diese Erkrankungen sind bei älteren Erwachsenen weit verbreitet und weisen viele molekulare Merkmale mit dem symptomatischen MM auf. Dennoch kommt es jährlich nur bei einem kleinen Bruchteil der Fälle zu einem Fortschreiten – etwa 1 % bei MGUS und 10 % bei SMM. Die Krankheitsentwicklung scheint nicht nur von intrinsischen genetischen Veränderungen abzuhängen, sondern auch von Wechselwirkungen mit der Mikroumgebung des Knochenmarks, zu der Stromazellen, dendritische Zellen, T-Zellen (insbesondere Th17), NK-Zellen und myeloische Suppressorzellen gehören. Immunschwäche, Antigenpräsentationsdefekte, Ausbreitung immunsuppressiver Zellen und ein hoher Anteil hemmender Zytokine tragen zur Entstehung einer immunsuppressiven Nische bei, die es Myelomzellen ermöglicht, der Immunüberwachung und dem Fortschritt zu entgehen. Immunmodulatorische Medikamente (ImiDs) und monoklonale Antikörper, die Immunantworten reaktivieren können, sind daher von zentraler Bedeutung für Behandlungsstrategien. Neuere Erkenntnisse deuten auch auf einen Zusammenhang zwischen der Mikrobiota und dem Krankheitsverlauf hin. In experimentellen Modellen wurde gezeigt, dass Veränderungen der Darmmikrobiota die Immunantwort beeinflussen und so den Ausbruch von Krankheiten beeinflussen. Derzeit verfügbare Prognoseinstrumente spiegeln hauptsächlich die Tumorlast und nicht die zugrunde liegende Biologie wider. Daher können sie den Krankheitsverlauf nicht genau vorhersagen.