Monoklonální gamopatie (PNRR-2022-1237)

Mnohočetný myelom (MM) je hematologická malignita charakterizovaná klonální proliferací plazmatických buněk vylučujících protilátku v kostní dřeni. Představuje přibližně 10% všech rakovin krve s výskytem 3-5 000 100 000 jednotlivců v zemích Westen. MM je nevyléčitelné onemocnění, které vede k závažnému ničení kostí a zlomeninám v důsledku abnormální interakce mezi maligními plazmatickými buňkami a mikroprostředí kostní dřeně. Ačkoli nové terapie zlepšily přežití, MM zůstává komplexním a geneticky heterogenním onemocněním. Genomická nestabilita je charakteristickým znakem MM a zahrnuje jak chromozomální abnormality, tak genové mutace. Nádory mohou představovat hyperdiploid - s více trisomiemi - nebo nehyperdiploidními, často zahrnujícími translokace v lokusu imunoglobulinového těžkého řetězce (IGH). Tyto genetické rozdíly ovlivňují prognózu. Další opakující se změny, jako jsou delece (13Q, 17Q), zisky (1Q) a mutace v genech jako KRAS, NRAS, TP53 a BRAF, dále ilustrují biologickou rozmanitost onemocnění. Techniky molekulárního profilování, jako je sekvenování RNA a pole genové exprese, identifikovaly vzorce genové exprese, které korelují s prognózou, i když v klinické praxi se v současné době používá jen několik. MM neustále předcházejí dva asymptomatické prekurzorské podmínky: monoklonální gamopatie neurčené významnosti (MGU) a doutnající mnohočetný myelom (SMM). Tyto podmínky převládají u starších dospělých a sdílejí mnoho molekulárních rysů se symptomatickým MM, ale pouze malá část případů postupuje každoročně - asi 1% u MGU a 10% pro SMM. Zdá se, že vývoj onemocnění závisí nejen na vnitřních genetických změnách, ale také na interakcích s mikroprostředí kostní dřeně, které zahrnuje stromální buňky, dendritické buňky, T buňky (zejména Th17), NK buňky a myeloidní supresorové buňky. Imunitní dysfunkce, defekty prezentace antigenu, expanze imunosupresivních buněk a vysoké hladiny inhibičních cytokinů přispívají ke vzniku imunosupresivního výklenku, který umožňuje myelomovým buňkám uniknout imunitnímu dohledu a pokroku. Imunomodulační léčiva (IMIDS) a monoklonální protilátky, které mohou reaktivovat imunitní odpovědi, jsou proto pro léčebné strategie ústřední. Nedávné důkazy také naznačují souvislost mezi mikrobiotou a progresí onemocnění. U experimentálních modelů bylo prokázáno, že změny ve střevní mikrobiotě ovlivňují imunitní odpovědi, což ovlivňuje nástup nemoci. V současné době dostupné prognostické nástroje odrážejí hlavně nádorovou zátěž spíše než základní biologii. Jako takové nedokážou přesně předpovídat progresi onemocnění.