Monoklonale gammopatier (PNRR-2022-1237)

Multipel myelom (MM) er en hæmatologisk malignitet, der er kendetegnet ved den klonale spredning af antistofsekreterende plasmaceller i knoglemarven. Det tegner sig for cirka 10% af alle blodkræftformer med en forekomst på 3-5per 100.000 individer i Westen-landene. MM er en uhelbredelig sygdom, der fører til alvorlig knoglestruktion og brud på grund af den unormale interaktion mellem ondartede plasmaceller og knoglemarvsmikromiljøet. Selvom nye terapier har forbedret overlevelsen, forbliver MM en kompleks og genetisk heterogen sygdom. Genomisk ustabilitet er et kendetegn ved MM og inkluderer både kromosomale abnormiteter og genmutationer. Tumorer kan præsentantes hyperdiploid - med flere trisomier - eller ikke -hyperdiploid, der ofte involverer translokationer ved Immunoglobulin Heavy Chain Locus (IGH). Disse genetiske forskelle påvirker prognosen. Yderligere tilbagevendende ændringer, såsom sletninger (13q, 17q), gevinster (1q) og mutationer i gener som KRAS, NRAS, TP53 og BRAF, illustrerer yderligere sygdommens biologiske mangfoldighed. Molekylære profileringsteknikker, såsom RNA -sekventering og genekspressionsarrays, har identificeret genekspressionsmønstre, der korrelerer med prognose, skønt kun nogle få i øjeblikket bruges i klinisk praksis. MM er konsekvent forudgående med to asymptomatiske forløberforhold: monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGU'er) og ulmning af multiple myeloma (SMM). Disse tilstande er fremherskende hos ældre voksne og deler mange molekylære træk med symptomatisk MM, men alligevel er kun en lille brøkdel af tilfælde, der er fremskridt årligt - ca. 1% for MGU'er og 10% for SMM. Sygdomsudvikling ser ud til at afhænge ikke kun af iboende genetiske ændringer, men også af interaktioner med knoglemarvsmikromiljøet, der inkluderer stromale celler, dendritiske celler, T-celler (især Th17), NK-celler og myeloide-afledte undertrykkelsesceller. Immundysfunktion, antigenpræsentationsdefekter, ekspansion af immunsuppressive celler og høje niveauer af inhiberende cytokiner bidrager til fremkomsten af ​​en immunsuppressiv niche, der gør det muligt for myelomceller at undslippe immunovervågning og fremskridt. Immunmodulerende medikamenter (IMID'er) og monoklonale antistoffer, som kan genaktivere immunresponser, er derfor centrale for behandlingsstrategier. Nyere beviser antyder også en forbindelse mellem mikrobiota og sygdomsprogression. I eksperimentelle modeller har ændringer i tarmmikrobiota vist sig at påvirke immunresponser, hvilket påvirker sygdomsdebut. Aktuelt tilgængelige prognostiske værktøjer afspejler hovedsageligt tumorbelastning snarere end underliggende biologi. Som sådan undlader de ikke nøjagtigt at forudsige sygdomsprogression.