Моноклональные гаммапатии (PNRR-2022-1237)

Множественная миелома (ММ) — гематологическое злокачественное новообразование, характеризующееся клональной пролиферацией плазматических клеток, секретирующих антитела, в костном мозге. На его долю приходится примерно 10% всех случаев рака крови, а частота встречаемости составляет 3-5 на 100 000 человек в странах Запада. ММ — неизлечимое заболевание, приводящее к тяжелым разрушениям костей и переломам вследствие аномального взаимодействия злокачественных плазматических клеток с микроокружением костного мозга. Хотя новые методы лечения улучшили выживаемость, ММ остается сложным и генетически гетерогенным заболеванием. Геномная нестабильность является отличительной чертой ММ и включает как хромосомные аномалии, так и генные мутации. Опухоли могут быть гипердиплоидными (с множественными трисомиями) или негипердиплоидными, часто с транслокациями в локусе тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH). Эти генетические различия влияют на прогноз. Дополнительные повторяющиеся изменения, такие как делеции (13q, 17q), прирост (1q) и мутации в таких генах, как KRAS, NRAS, TP53 и BRAF, еще раз иллюстрируют биологическое разнообразие заболевания. Методы молекулярного профилирования, такие как секвенирование РНК и массивы экспрессии генов, выявили закономерности экспрессии генов, которые коррелируют с прогнозом, хотя в настоящее время в клинической практике используются лишь некоторые из них. ММ последовательно предшествуют два бессимптомных состояния-предшественника: моноклональная гаммапатия неустановленного значения (МГУС) и тлеющая множественная миелома (СММ). Эти состояния распространены у пожилых людей и имеют много общих молекулярных особенностей с симптоматической ММ, однако лишь небольшая часть случаев прогрессирует ежегодно - около 1% для MGUS и 10% для SMM. Эволюция заболевания, по-видимому, зависит не только от внутренних генетических изменений, но и от взаимодействия с микроокружением костного мозга, которое включает стромальные клетки, дендритные клетки, Т-клетки (особенно Th17), NK-клетки и клетки-супрессоры миелоидного происхождения. Иммунная дисфункция, дефекты презентации антигенов, экспансия иммуносупрессивных клеток и высокие уровни ингибирующих цитокинов способствуют возникновению иммуносупрессивной ниши, которая позволяет клеткам миеломы избегать иммунного надзора и прогрессировать. Поэтому иммуномодулирующие препараты (ImiD) и моноклональные антитела, которые могут реактивировать иммунные реакции, занимают центральное место в стратегиях лечения. Недавние данные также свидетельствуют о связи между микробиотой и прогрессированием заболевания. В экспериментальных моделях было показано, что изменения в микробиоте кишечника влияют на иммунные реакции, влияя на начало заболевания. Доступные в настоящее время прогностические инструменты в основном отражают опухолевую нагрузку, а не лежащую в ее основе биологию. Таким образом, они не могут точно предсказать прогрессирование заболевания.