Gammopatie monoklonalne (PNRR-2022-1237)

Szpiczak mnogi (MM) to nowotwór hematologiczny charakteryzujący się klonalną proliferacją komórek plazmatycznych wydzielających przeciwciała w szpiku kostnym. Stanowi około 10% wszystkich nowotworów krwi, a częstość występowania w krajach zachodnich wynosi 3–5 na 100 000 osób. MM jest nieuleczalną chorobą, która prowadzi do ciężkiego zniszczenia kości i złamań w wyniku nieprawidłowej interakcji pomiędzy złośliwymi komórkami plazmatycznymi a mikrośrodowiskiem szpiku kostnego. Chociaż nowe terapie poprawiły przeżywalność, MM pozostaje chorobą złożoną i heterogenną genetycznie. Cechą charakterystyczną MM jest niestabilność genomu, obejmująca zarówno nieprawidłowości chromosomalne, jak i mutacje genów. Guzy mogą mieć charakter hiperdiploidalny – z wieloma trisomiami – lub niehiperdiploidalny, często obejmujący translokacje w locus łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IGH). Te różnice genetyczne wpływają na rokowanie. Dodatkowe powtarzające się zmiany, takie jak delecje (13q, 17q), przyrosty (1q) i mutacje w genach takich jak KRAS, NRAS, TP53 i BRAF, dodatkowo ilustrują różnorodność biologiczną choroby. Techniki profilowania molekularnego, takie jak sekwencjonowanie RNA i tablice ekspresji genów, pozwoliły zidentyfikować wzorce ekspresji genów, które korelują z rokowaniem, chociaż tylko kilka z nich jest obecnie stosowanych w praktyce klinicznej. MM jest zawsze poprzedzone dwoma bezobjawowymi stanami prekursorowymi: gammopatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) i tlącym się szpiczakiem mnogim (SMM). Schorzenia te występują powszechnie u osób starszych i mają wiele wspólnych cech molekularnych z objawowym MM, jednak tylko niewielka część przypadków postępuje rocznie – około 1% w przypadku MGUS i 10% w przypadku SMM. Wydaje się, że ewolucja choroby zależy nie tylko od wewnętrznych zmian genetycznych, ale także od interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego, które obejmuje komórki zrębowe, komórki dendrytyczne, komórki T (zwłaszcza Th17), komórki NK i komórki supresorowe pochodzące z szpiku. Dysfunkcja układu odpornościowego, defekty prezentacji antygenu, ekspansja komórek immunosupresyjnych i wysoki poziom cytokin hamujących przyczyniają się do pojawienia się niszy immunosupresyjnej, która umożliwia komórkom szpiczaka uniknięcie nadzoru immunologicznego i postępu. Leki immunomodulujące (ImiD) i przeciwciała monoklonalne, które mogą reaktywować odpowiedź immunologiczną, odgrywają zatem kluczową rolę w strategiach leczenia. Najnowsze dowody sugerują również związek między mikroflorą a postępem choroby. W modelach eksperymentalnych wykazano, że zmiany w mikroflorze jelitowej wpływają na odpowiedź immunologiczną, wpływając na początek choroby. Obecnie dostępne narzędzia prognostyczne odzwierciedlają głównie obciążenie nowotworem, a nie biologię. W związku z tym nie pozwalają dokładnie przewidzieć postępu choroby.