Monoklonale gammopatier (PNRR-2022-1237)

Multiple myelom (MM) er en hematologisk malignitet preget av klonal spredning av antistoffsekrettende plasmaceller i benmargen. Det utgjør omtrent 10% av alle kreft i blodet, med en forekomst på 3-5per 100.000 individer i Westen-land. MM er en uhelbredelig sykdom som fører til alvorlig benødeleggelse og brudd på grunn av det unormale samspillet mellom ondartede plasmaceller og benmargsmikro -miljøet. Selv om nye terapier har forbedret overlevelsen, er MM fortsatt en kompleks og genetisk heterogen sykdom. Genomisk ustabilitet er et kjennetegn på MM og inkluderer både kromosomale avvik og genmutasjoner. Svulster kan presentere hyperdiploide - med flere trisomier - eller ikke -hyperdiploide, ofte involverer translokasjoner ved immunoglobulin tungkjede -lokus (IGH). Disse genetiske forskjellene påvirker prognosen. Ytterligere tilbakevendende endringer, som sletting (13q, 17Q), gevinster (1q) og mutasjoner i gener som KRAS, NRAS, TP53 og BRAF, illustrerer ytterligere sykdommens biologiske mangfold. Molekylære profileringsteknikker, så som RNA -sekvensering og genuttrykk, har identifisert genuttrykksmønstre som korrelerer med prognose, selv om bare noen få for tiden brukes i klinisk praksis. MM er konsekvent forut for to asymptomatiske forløperforhold: monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGU) og ulmende multippel myelom (SMM). Disse forholdene er utbredt hos eldre voksne og deler mange molekylære funksjoner med symptomatisk MM, men likevel bare en liten brøkdel av tilfellene går frem årlig - omtrent 1% for MGUS og 10% for SMM. Sykdomsutvikling ser ut til å avhenge ikke bare av iboende genetiske endringer, men også av interaksjoner med benmargsmikro-miljøet, som inkluderer stromalceller, dendritiske celler, T-celler (spesielt Th17), NK-celler og myeloid-avledede undertrykkere celler. Immunfunksjon, antigenpresentasjonsdefekter, ekspansjon av immunsuppressive celler og høye nivåer av hemmende cytokiner bidrar til fremveksten av en immunsuppressiv nisje som gjør det mulig for myelomceller til å unnslippe immunovervåking og fremgang. Immunmodulerende medisiner (IMID -er) og monoklonale antistoffer, som kan reaktivere immunresponser, er derfor sentrale for behandlingsstrategier. Nyere bevis tyder også på en kobling mellom mikrobiota og sykdomsprogresjon. I eksperimentelle modeller har endringer i tarmmikrobiota vist seg å påvirke immunresponsene, noe som påvirker sykdomsdebut. For tiden tilgjengelige prognostiske verktøy gjenspeiler hovedsakelig tumorbelastning snarere enn underliggende biologi. Som sådan klarer de ikke nøyaktig å forutsi sykdomsprogresjon.