Gammopatie monoclonali (PNRR-2022-1237)

Il mieloma multiplo (MM) è una neoplasia ematologica caratterizzata dalla proliferazione clonale di plasmacellule secernenti anticorpi nel midollo osseo. Rappresenta circa il 10% di tutti i tumori del sangue, con un'incidenza di 3-5 casi su 100.000 individui nei paesi occidentali. Il MM è una malattia incurabile che porta a gravi distruzioni ossee e fratture a causa dell’interazione anomala tra plasmacellule maligne e microambiente del midollo osseo. Sebbene le nuove terapie abbiano migliorato la sopravvivenza, il MM rimane una malattia complessa e geneticamente eterogenea. L’instabilità genomica è un segno distintivo del MM e comprende sia anomalie cromosomiche che mutazioni genetiche. I tumori possono presentarsi iperdiploidi - con trisomie multiple - o non iperdiploidi, spesso comportando traslocazioni nel locus della catena pesante delle immunoglobuline (IGH). Queste differenze genetiche influiscono sulla prognosi. Ulteriori alterazioni ricorrenti, come delezioni (13q, 17q), guadagni (1q) e mutazioni in geni come KRAS, NRAS, TP53 e BRAF, illustrano ulteriormente la diversità biologica della malattia. Le tecniche di profilazione molecolare, come il sequenziamento dell'RNA e gli array di espressione genica, hanno identificato modelli di espressione genica correlati alla prognosi, sebbene solo pochi siano attualmente utilizzati nella pratica clinica. Il MM è costantemente preceduto da due condizioni precursori asintomatiche: la gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) e il mieloma multiplo senza fiamma (SMM). Queste condizioni sono prevalenti negli anziani e condividono molte caratteristiche molecolari con il MM sintomatico, ma solo una piccola frazione di casi progredisce ogni anno: circa l'1% per MGUS e il 10% per SMM. L’evoluzione della malattia sembra dipendere non solo da cambiamenti genetici intrinseci ma anche dalle interazioni con il microambiente del midollo osseo, che comprende cellule stromali, cellule dendritiche, cellule T (soprattutto Th17), cellule NK e cellule soppressorie di derivazione mieloide. La disfunzione immunitaria, i difetti di presentazione dell’antigene, l’espansione delle cellule immunosoppressive e gli alti livelli di citochine inibitorie contribuiscono all’emergere di una nicchia immunosoppressiva che consente alle cellule del mieloma di sfuggire alla sorveglianza e al progresso immunitario. I farmaci immunomodulatori (ImiD) e gli anticorpi monoclonali, che possono riattivare le risposte immunitarie, sono quindi centrali nelle strategie di trattamento. Prove recenti suggeriscono anche un legame tra il microbiota e la progressione della malattia. In modelli sperimentali, è stato dimostrato che le alterazioni del microbiota intestinale influenzano le risposte immunitarie, influenzando l’insorgenza della malattia. Gli strumenti prognostici attualmente disponibili riflettono principalmente il carico tumorale piuttosto che la biologia sottostante. Pertanto, non riescono a prevedere con precisione la progressione della malattia.