Gammapathies monoclonales (PNRR-2022-1237)

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération clonale de plasmocytes sécrétant des anticorps dans la moelle osseuse. Il représente environ 10 % de tous les cancers du sang, avec une incidence de 3 à 5 pour 100 000 individus dans les pays occidentaux. Le MM est une maladie incurable qui entraîne de graves destructions osseuses et des fractures dues à l'interaction anormale entre les plasmocytes malins et le microenvironnement de la moelle osseuse. Bien que les nouveaux traitements aient amélioré la survie, le MM reste une maladie complexe et génétiquement hétérogène. L'instabilité génomique est une caractéristique du MM et comprend à la fois les anomalies chromosomiques et les mutations génétiques. Les tumeurs peuvent être hyperdiploïdes - avec de multiples trisomies - ou non hyperdiploïdes, impliquant souvent des translocations au niveau du locus de la chaîne lourde des immunoglobulines (IGH). Ces différences génétiques ont un impact sur le pronostic. Des altérations récurrentes supplémentaires, telles que des délétions (13q, 17q), des gains (1q) et des mutations dans des gènes comme KRAS, NRAS, TP53 et BRAF, illustrent davantage la diversité biologique de la maladie. Les techniques de profilage moléculaire, telles que le séquençage de l'ARN et les matrices d'expression génique, ont permis d'identifier des modèles d'expression génique en corrélation avec le pronostic, bien que seuls quelques-uns soient actuellement utilisés en pratique clinique. Le MM est systématiquement précédé de deux conditions précurseurs asymptomatiques : la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et le myélome multiple latent (SMM). Ces conditions sont répandues chez les personnes âgées et partagent de nombreuses caractéristiques moléculaires avec le MM symptomatique, mais seule une petite fraction des cas progresse chaque année - environ 1 % pour la MGUS et 10 % pour le SMM. L’évolution de la maladie semble dépendre non seulement de modifications génétiques intrinsèques, mais également d’interactions avec le microenvironnement de la moelle osseuse, qui comprend les cellules stromales, les cellules dendritiques, les cellules T (en particulier Th17), les cellules NK et les cellules suppressives d’origine myéloïde. Le dysfonctionnement immunitaire, les défauts de présentation des antigènes, l’expansion des cellules immunosuppressives et les niveaux élevés de cytokines inhibitrices contribuent à l’émergence d’une niche immunosuppressive qui permet aux cellules du myélome d’échapper à la surveillance immunitaire et de progresser. Les médicaments immunomodulateurs (ImiD) et les anticorps monoclonaux, capables de réactiver les réponses immunitaires, sont donc au cœur des stratégies thérapeutiques. Des preuves récentes suggèrent également un lien entre le microbiote et la progression de la maladie. Dans des modèles expérimentaux, il a été démontré que les altérations du microbiote intestinal affectent les réponses immunitaires, influençant ainsi l’apparition de la maladie. Les outils pronostiques actuellement disponibles reflètent principalement la charge tumorale plutôt que la biologie sous-jacente. En tant que tels, ils ne parviennent pas à prédire avec précision la progression de la maladie.