Monoklonale gammopathieën (PNRR-2022-1237)

Multipel myeloom (MM) is een hematologische maligniteit die wordt gekenmerkt door de klonale proliferatie van antilichaamafscheidende plasmacellen in het beenmerg. Het is verantwoordelijk voor ongeveer 10% van alle gevallen van bloedkanker, met een incidentie van 3 tot 5 per 100.000 personen in de westerse landen. MM is een ongeneeslijke ziekte die leidt tot ernstige botvernietiging en fracturen als gevolg van de abnormale interactie tussen kwaadaardige plasmacellen en de micro-omgeving van het beenmerg. Hoewel nieuwe therapieën de overleving hebben verbeterd, blijft MM een complexe en genetisch heterogene ziekte. Genomische instabiliteit is een kenmerk van MM en omvat zowel chromosomale afwijkingen als genmutaties. Tumoren kunnen zich hyperdiploïde presenteren - met meerdere trisomieën - of niet-hyperdiploïde, vaak met translocaties op de locus van de zware keten van immunoglobuline (IGH). Deze genetische verschillen hebben invloed op de prognose. Bijkomende terugkerende veranderingen, zoals deleties (13q, 17q), winsten (1q) en mutaties in genen als KRAS, NRAS, TP53 en BRAF, illustreren de biologische diversiteit van de ziekte verder. Moleculaire profileringstechnieken, zoals RNA-sequencing en genexpressie-arrays, hebben genexpressiepatronen geïdentificeerd die correleren met de prognose, hoewel er momenteel slechts enkele in de klinische praktijk worden gebruikt. MM wordt consequent voorafgegaan door twee asymptomatische voorloperaandoeningen: monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis (MGUS) en smeulend multipel myeloom (SMM). Deze aandoeningen komen veel voor bij oudere volwassenen en hebben veel moleculaire kenmerken gemeen met symptomatische MM, maar toch ontwikkelt slechts een klein deel van de gevallen zich jaarlijks - ongeveer 1% voor MGUS en 10% voor SMM. De evolutie van de ziekte lijkt niet alleen af ​​te hangen van intrinsieke genetische veranderingen, maar ook van interacties met de micro-omgeving van het beenmerg, waaronder stromacellen, dendritische cellen, T-cellen (vooral Th17), NK-cellen en van myeloïde afgeleide suppressorcellen. Immuundisfunctie, antigeenpresentatiedefecten, uitbreiding van immunosuppressieve cellen en hoge niveaus van remmende cytokines dragen bij aan de opkomst van een immunosuppressieve niche die myeloomcellen in staat stelt te ontsnappen aan immuunbewaking en vooruitgang. Immunomodulerende geneesmiddelen (ImiDs) en monoklonale antilichamen, die immuunreacties kunnen reactiveren, staan ​​daarom centraal in de behandelingsstrategieën. Recent bewijs suggereert ook een verband tussen de microbiota en de progressie van de ziekte. In experimentele modellen is aangetoond dat veranderingen in de darmmicrobiota de immuunrespons beïnvloeden en het begin van de ziekte beïnvloeden. De momenteel beschikbare prognostische instrumenten weerspiegelen voornamelijk de tumorlast in plaats van de onderliggende biologie. Als zodanig slagen ze er niet in de ziekteprogressie nauwkeurig te voorspellen.