Gammapatías monoclonales (PNRR-2022-1237)

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna hematológica caracterizada por la proliferación clonal de células plasmáticas secretoras de anticuerpos en la médula ósea. Representa aproximadamente el 10% de todos los cánceres de la sangre, con una incidencia de 3 a 5 por 100.000 personas en los países occidentales. El MM es una enfermedad incurable que provoca destrucción ósea grave y fracturas debido a la interacción anormal entre las células plasmáticas malignas y el microambiente de la médula ósea. Aunque las nuevas terapias han mejorado la supervivencia, el MM sigue siendo una enfermedad compleja y genéticamente heterogénea. La inestabilidad genómica es una característica distintiva del MM e incluye tanto anomalías cromosómicas como mutaciones genéticas. Los tumores pueden presentarse hiperdiploides (con múltiples trisomías) o no hiperdiploides, y a menudo implican translocaciones en el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGH). Estas diferencias genéticas impactan el pronóstico. Alteraciones recurrentes adicionales, como deleciones (13q, 17q), ganancias (1q) y mutaciones en genes como KRAS, NRAS, TP53 y BRAF, ilustran aún más la diversidad biológica de la enfermedad. Las técnicas de perfiles moleculares, como la secuenciación de ARN y los conjuntos de expresión genética, han identificado patrones de expresión genética que se correlacionan con el pronóstico, aunque actualmente sólo unos pocos se utilizan en la práctica clínica. El MM está siempre precedido por dos condiciones precursoras asintomáticas: gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) y mieloma múltiple latente (SMM). Estas afecciones prevalecen en adultos mayores y comparten muchas características moleculares con el MM sintomático; sin embargo, sólo una pequeña fracción de los casos progresa anualmente: alrededor del 1% para MGUS y el 10% para SMM. La evolución de la enfermedad parece depender no sólo de cambios genéticos intrínsecos sino también de interacciones con el microambiente de la médula ósea, que incluye células estromales, células dendríticas, células T (especialmente Th17), células NK y células supresoras derivadas de mieloides. La disfunción inmune, los defectos de presentación de antígenos, la expansión de las células inmunosupresoras y los altos niveles de citocinas inhibidoras contribuyen al surgimiento de un nicho inmunosupresor que permite a las células de mieloma escapar de la vigilancia y el progreso inmunológico. Por lo tanto, los fármacos inmunomoduladores (ImiD) y los anticuerpos monoclonales, que pueden reactivar las respuestas inmunitarias, son fundamentales para las estrategias de tratamiento. La evidencia reciente también sugiere un vínculo entre la microbiota y la progresión de la enfermedad. En modelos experimentales, se ha demostrado que las alteraciones en la microbiota intestinal afectan las respuestas inmunes, influyendo en la aparición de enfermedades. Las herramientas de pronóstico disponibles actualmente reflejan principalmente la carga tumoral más que la biología subyacente. Como tales, no logran predecir con precisión la progresión de la enfermedad.