Monoklonala gammopatier (PNRR-2022-1237)

Multipel myelom (MM) är en hematologisk malignitet som kännetecknas av klonal proliferation av antikroppsutsöndrande plasmaceller i benmärgen. Det står för cirka 10% av alla blodcancer, med en förekomst av 3-5per 100.000 individer i Westen-länder. MM är en obotlig sjukdom som leder till allvarlig benförstörelse och frakturer på grund av den onormala interaktionen mellan maligna plasmaceller och benmärgsmikromiljön. Även om nya terapier har förbättrat överlevnaden förblir MM en komplex och genetiskt heterogen sjukdom. Genomisk instabilitet är ett kännetecken för MM och inkluderar både kromosomala avvikelser och genmutationer. Tumörer kan presentera hyperdiploid - med flera trisomier - eller icke -hyperdiploid, ofta involverar translokationer vid immunoglobulin tunga kedjelokal (IGH). Dessa genetiska skillnader påverkar prognosen. Ytterligare återkommande förändringar, såsom borttagningar (13q, 17q), vinster (1q) och mutationer i gener som KRAS, NRAS, TP53 och BRAF, illustrerar ytterligare sjukdomens biologiska mångfald. Molekylära profileringstekniker, såsom RNA -sekvensering och genuttrycksuppsättningar, har identifierat genuttrycksmönster som korrelerar med prognos, även om endast ett fåtal används för närvarande i klinisk praxis. MM föregås konsekvent av två asymptomatiska prekursorförhållanden: monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS) och smälter multipel myelom (SMM). Dessa tillstånd är utbredda hos äldre vuxna och delar många molekylära egenskaper med symptomatisk MM, men endast en liten del av fallen utvecklas årligen - cirka 1% för MGU och 10% för SMM. Sjukdomsutveckling verkar inte bara bero på inneboende genetiska förändringar utan också på interaktioner med benmärgsmikromiljön, som inkluderar stromalceller, dendritiska celler, T-celler (särskilt Th17), NK-celler och myeloid-härledda undertryckningsceller. Immundysfunktion, antigenpresentationsdefekter, expansion av immunsuppressiva celler och höga nivåer av hämmande cytokiner bidrar till uppkomsten av en immunsuppressiv nisch som gör det möjligt för myelomceller att undkomma immunsurvillans och framsteg. Immunmodulerande läkemedel (imids) och monoklonala antikroppar, som kan återaktivera immunsvar, är därför centrala för behandlingsstrategier. Nya bevis tyder också på en koppling mellan mikrobiota och sjukdomsprogression. I experimentella modeller har förändringar i tarmmikrobiota visat sig påverka immunsvar, vilket påverkar sjukdomens början. För närvarande tillgängliga prognostiska verktyg återspeglar huvudsakligen tumörbörda snarare än underliggande biologi. Som sådan misslyckas de med att exakt förutsäga sjukdomsprogression.