Immuuniterapian tehostaminen matala-annoksisella maksasäteilyllä (PRIME-LRT)

Potilaat jatkavat standardoitua immunoterapiaa (joko ilman tai yhdistettynä standardoituun kemoterapiaan). Tutkimusosuudessa tähän tutkimukseen lisätään matala-annoksinen maksasädehoito (LD-LRT) ennen hoitokierroksia 1, 2 ja 3, jotta voidaan arvioida parantaako tämä hoidon tehoa.

Tutkimus toteutetaan käyttäen Simonin optimaalista kaksivaiheista testiä kahdessa erillisessä kohortissa. Kohortti 1 sisältää potilaat, joilla on NSCLC ja maksan etäpesäkkeet. Kohortti 2 sisältää potilaat, joilla on melanooma ja maksan etäpesäkkeet. Ensisijainen loppupiste on 6 kuukauden PFS kummassakin kohortissa, ja kumpikin kohortti arvioidaan erikseen verrattuna historiallisiin tutkimuksiin, ja tavoitteena on 25 % parannus 6 kuukauden PFS:ssä.

Kohortti 1 NSCLC - Arvioitu 6 kuukauden PFS NSCLC:lle maksan etäpesäkkeillä saatiin meta-analyysistä, joka sisälsi 8 satunnaistettua tutkimusta ja arvioi maksan etäpesäkkeiden vaikutusta potilailla, joita hoidettiin PD-1/PD-L1-estäjillä ja kemoterapialla (SOC) tai pelkällä kemoterapialla[30]. Yhdistettyjen riskisuhteiden perusteella arvioimme 0,68 HR:ää ja 30 %:n PFS:n 6 kuukaudessa pelkällä kemoterapialla. Olettaen taustalla olevan eksponentiaalisen jakauman eloonjäämisajalle, arvioimme että 6 kuukauden PFS on 44 % potilailla, joilla on maksan etäpesäkkeet ja joita hoidetaan PD-1/PD-L1-estäjillä ja kemoterapialla.

Tutkimus toteutetaan Simonin optimaalisella kaksivaiheisella suunnittelulla (Simon, 1989). Kohortissa 1 nollahypoteesi on, että todellinen vasteprosentti (6 kuukauden PFS) on 0,44, ja vaihtoehtoinen hypoteesi on, että todellinen vasteprosentti on 0,69. Tutkimus suoritetaan kahdessa vaiheessa. Vaiheessa I rekrytoidaan yhteensä 11 potilasta. Jos näiden 11 potilaan joukossa on 5 tai vähemmän vastetta, kohortti 1 keskeytetään. Muuten rekrytoidaan vaiheessa II lisää 15 potilasta, jolloin kokonaismääräksi tulee 26 potilasta. Jos näiden 26 potilaan joukossa on 16 tai enemmän vastetta, hylkäämme nollahypoteesin ja väitämme, että hoito on lupaava. Suunnittelu rajoittaa tyypin I virheen todennäköisyydeksi 0,049 ja tuottaa testitehokkuuden 0,81. Varhaisen keskeytymisen todennäköisyys on 66 %.

Kohortti 2 Melanooma maksan etäpesäkkeillä (Odotettu 6 kk PFS = 30 %, Haluttu 6 kk PFS = 55 %) Nollahypoteesi 6 kuukauden PFS:lle on 30 %, perustuen historiallisiin kliinisiin tutkimuksiin ja sarjoihin, jotka arvioivat erityisesti PFS:ää potilailla, joilla on melanooma ja maksan etäpesäkkeet ja joita hoidettiin standardoidulla immunoterapialla[9-11, 14]. Vaihtoehtoinen hypoteesi on, että 6 kuukauden PFS on 55 %. Tutkimus suoritetaan kahdessa vaiheessa. Vaiheessa I rekrytoidaan yhteensä 10 potilasta. Jos näiden 10 potilaan joukossa on 3 tai vähemmän vastetta, kohortti suljetaan. Muuten rekrytoidaan vaiheessa II kohortille 2 lisää 18 potilasta, jolloin kokonaismääräksi tulee 28 potilasta. Jos näiden 28 potilaan joukossa on 13 tai enemmän vastetta, hylkäämme nollahypoteesin ja väitämme, että hoito on lupaava. Suunnittelu rajoittaa tyypin I virheen todennäköisyydeksi 0,05 ja tuottaa testitehokkuuden 0,8. Varhaisen keskeytymisen todennäköisyys on 65 %.