Promuovere l'Efficacia dell'Immunoterapia con RT Epatica a Basso Dosaggio (PRIME-LRT)

I pazienti continueranno l'immunoterapia standard di cura (con o senza chemioterapia standard). L'aspetto di ricerca di questo studio consisterà nell'aggiungere la Radioterapia Epatica a Basso Dosaggio (LD-LRT) prima dei cicli 1, 2, 3 del trattamento per verificare se questo migliora gli effetti terapeutici.

La sperimentazione sarà condotta utilizzando il test ottimale a due stadi di Simon in due coorti separate. La coorte 1 includerà pazienti con NSCLC con metastasi epatiche. La coorte 2 includerà pazienti con melanoma con metastasi epatiche. L'endpoint primario è la PFS a 6 mesi per ogni coorte confrontata separatamente con studi storici con un obiettivo di dimensione dell'effetto del 25% di miglioramento nella PFS a 6 mesi.

Coorte 1 NSCLC - La PFS a 6 mesi stimata nel NSCLC con metastasi epatiche è stata ottenuta da una meta-analisi di 8 studi randomizzati che valutavano l'effetto delle metastasi epatiche in pazienti trattati con inibitori PD-1/PD-L1 e chemioterapia (SOC) o sola chemioterapia[30]. Sulla base degli hazard ratio pooled, stimiamo un HR di 0,68 e una PFS del 30% a 6 mesi con la sola chemioterapia. Assumendo una distribuzione esponenziale sottostante per il tempo di sopravvivenza, stimiamo che la PFS a 6 mesi sia del 44% nei pazienti con metastasi epatiche trattati con inibitori PD-1/PD-L1 e chemioterapia.

Il disegno ottimale a due stadi di Simon (Simon, 1989) sarà utilizzato per condurre la sperimentazione. Nella coorte 1, l'ipotesi nulla è che il tasso di risposta vero (PFS a 6 mesi) sia 0,44, e l'ipotesi alternativa è che il tasso di risposta vero sia 0,69. La sperimentazione viene condotta in due fasi. Nella fase I, viene arruolato un numero totale di 11 pazienti. Se ci sono 5 o meno risposte tra questi 11 pazienti, la coorte 1 verrà interrotta. Altrimenti, ulteriori 15 pazienti verranno arruolati nella fase II, risultando in una dimensione campionaria totale di 26. Se ci sono 16 o più risposte tra questi 26 pazienti, rifiutiamo l'ipotesi nulla e affermiamo che il trattamento è promettente. Il disegno controlla il tasso di errore di tipo I a 0,049 e produce una potenza di 0,81. La probabilità di interruzione anticipata è del 66%.

Coorte 2 Melanoma con metastasi epatiche (PFS a 6 mesi attesa= 30%, PFS a 6 mesi desiderata=55%) L'ipotesi nulla per la PFS a 6 mesi del 30% si basa su studi clinici storici e serie che valutano specificamente la PFS in pazienti con melanoma e metastasi epatiche trattati con immunoterapia standard di cura[9-11, 14]. L'ipotesi alternativa è che la PFS a 6 mesi sia del 55%. La sperimentazione viene condotta in due fasi. Nella fase I, viene arruolato un numero totale di 10 pazienti. Se ci sono 3 o meno risposte tra questi 10 pazienti, la coorte verrà chiusa. Altrimenti, ulteriori 18 pazienti verranno arruolati nella fase II per la coorte 2, risultando in una dimensione campionaria totale di 28 pazienti. Se ci sono 13 o più risposte tra questi 28 pazienti, rifiutiamo l'ipotesi nulla e affermiamo che il trattamento è promettente. Il disegno controlla il tasso di errore di tipo I a 0,05 e produce una potenza di 0,8. La probabilità di interruzione anticipata è del 65%.