Förderung der Wirksamkeit der Immuntherapie mit niedrig dosierter Leberbestrahlung (PRIME-LRT)

Die Patienten werden die Standard-Immuntherapie (mit oder ohne Standard-Chemotherapie) fortsetzen. Der Forschungsaspekt dieser Studie besteht darin, vor den Zyklen 1, 2 und 3 der Behandlung eine niedrigdosierte Leberbestrahlung (LD-LRT) hinzuzufügen, um zu prüfen, ob dies die Behandlungseffekte verbessert.

Die Studie wird mit Simons optimalem Zweistufentest in zwei separaten Kohorten durchgeführt. Kohorte 1 wird Patienten mit NSCLC mit Lebermetastasen umfassen. Kohorte 2 wird Patienten mit Melanom mit Lebermetastasen umfassen. Der primäre Endpunkt ist das 6-Monats-PFS für jede Kohorte, verglichen separat mit historischen Studien mit einem Effektstärkeziel von 25 % Verbesserung im 6-Monats-PFS.

Kohorte 1 NSCLC – Das geschätzte 6-Monats-PFS bei NSCLC mit Lebermetastasen wurde aus einer Metaanalyse von 8 randomisierten Studien ermittelt, die die Wirkung von Lebermetastasen bei Patienten untersuchten, die mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren und Chemotherapie (SOC) oder alleiniger Chemotherapie behandelt wurden[30]. Basierend auf den gepoolten Hazard Ratios schätzen wir ein HR von 0,68 und ein PFS von 30 % nach 6 Monaten bei alleiniger Chemotherapie. Unter der Annahme einer zugrundeliegenden Exponentialverteilung für die Überlebenszeit schätzen wir, dass das 6-Monats-PFS bei Patienten mit Lebermetastasen, die mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren und Chemotherapie behandelt werden, bei 44 % liegt.

Für die Durchführung der Studie wird Simons optimales Zweistufendesign (Simon, 1989) verwendet. In Kohorte 1 lautet die Nullhypothese, dass die wahre Ansprechrate (6-Monats-PFS) 0,44 beträgt, und die Alternativhypothese, dass die wahre Ansprechrate 0,69 beträgt. Die Studie wird in zwei Stufen durchgeführt. In Stufe I werden insgesamt 11 Patienten aufgenommen. Wenn es unter diesen 11 Patienten 5 oder weniger Ansprechfälle gibt, wird Kohorte 1 gestoppt. Andernfalls werden in Stufe II zusätzliche 15 Patienten aufgenommen, was zu einer Gesamtstichprobengröße von 26 führt. Wenn es unter diesen 26 Patienten 16 oder mehr Ansprechfälle gibt, verwerfen wir die Nullhypothese und behaupten, dass die Behandlung vielversprechend ist. Das Design kontrolliert die Fehlerrate 1. Art bei 0,049 und ergibt eine Power von 0,81. Die Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen Abbruchs beträgt 66 %.

Kohorte 2 Melanom mit Lebermetastasen (Erwartetes 6-Monats-PFS = 30 %, Gewünschtes 6-Monats-PFS = 55 %) Die Nullhypothese für das 6-Monats-PFS von 30 % basiert auf historischen klinischen Studien und Serien, die speziell das PFS bei Patienten mit Melanom und Lebermetastasen untersuchten, die mit Standard-Immuntherapie behandelt wurden[9-11, 14]. Die Alternativhypothese ist, dass das 6-Monats-PFS 55 % beträgt. Die Studie wird in zwei Stufen durchgeführt. In Stufe I werden insgesamt 10 Patienten aufgenommen. Wenn es unter diesen 10 Patienten 3 oder weniger Ansprechfälle gibt, wird die Kohorte geschlossen. Andernfalls werden in Stufe II für Kohorte 2 zusätzliche 18 Patienten aufgenommen, was zu einer Gesamtstichprobengröße von 28 Patienten führt. Wenn es unter diesen 28 Patienten 13 oder mehr Ansprechfälle gibt, verwerfen wir die Nullhypothese und behaupten, dass die Behandlung vielversprechend ist. Das Design kontrolliert die Fehlerrate 1. Art bei 0,05 und ergibt eine Power von 0,8. Die Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen Abbruchs beträgt 65 %.