Promoção da Eficácia da Imunoterapia com RT Hepática de Baixa Dose (PRIME-LRT)

Os doentes continuarão com a imunoterapia padrão (com ou sem quimioterapia padrão). O aspeto de investigação deste estudo será a adição de Radiação Hepática de Baixa Dose (LD-LRT) antes dos ciclos 1, 2 e 3 do tratamento para ver se isto melhora os efeitos do tratamento.

O ensaio será conduzido utilizando o teste ótimo de duas fases de Simon em duas coortes separadas. A Coorte 1 incluirá doentes com CPNPC com metástases hepáticas. A Coorte 2 incluirá doentes com melanoma com metástases hepáticas. O endpoint primário é a SLP de 6 meses para cada coorte, comparada separadamente com ensaios históricos, com um objetivo de tamanho de efeito de 25% de melhoria na SLP de 6 meses.

Coorte 1 CPNPC - A SLP estimada de 6 meses no CPNPC com metástase hepática foi obtida a partir de uma metanálise de 8 ensaios randomizados que avaliaram o efeito das metástases hepáticas em doentes tratados com inibidores de PD-1/PD-L1 e quimioterapia (TP) ou quimioterapia isoladamente[30]. Com base nas razões de risco agrupadas, estimamos uma HR de 0,68 e uma SLP de 30% aos 6 meses com quimioterapia isoladamente. Assumindo uma distribuição exponencial subjacente para o tempo de sobrevivência, estimamos que a SLP de 6 meses é de 44% em doentes com metástases hepáticas tratados com inibidores de PD-1/PD-L1 e quimioterapia.

O desenho ótimo de duas fases de Simon (Simon, 1989) será utilizado para conduzir o ensaio. Na coorte 1, a hipótese nula é que a verdadeira taxa de resposta (SLP de 6 meses) é 0,44, e a hipótese alternativa é que a verdadeira taxa de resposta é 0,69. O ensaio é realizado em duas fases. Na fase I, é recrutado um número total de 11 doentes. Se houver 5 ou menos respostas entre estes 11 doentes, a coorte 1 será interrompida. Caso contrário, serão recrutados mais 15 doentes na fase II, resultando num tamanho total de amostra de 26. Se houver 16 ou mais respostas entre estes 26 doentes, rejeitamos a hipótese nula e afirmamos que o tratamento é promissor. O desenho controla a taxa de erro tipo I em 0,049 e produz um poder de 0,81. A probabilidade de terminação antecipada é de 66%.

Coorte 2 Melanoma com metástase hepática (SLP esperada de 6 meses = 30%, SLP desejada de 6 meses = 55%) A hipótese nula para SLP de 6 meses de 30%, baseada em ensaios clínicos históricos e séries que avaliam especificamente a SLP em doentes com melanoma e metástases hepáticas tratados com imunoterapia padrão[9-11, 14]. A hipótese alternativa é que a SLP de 6 meses é de 55%. O ensaio é realizado em duas fases. Na fase I, é recrutado um número total de 10 doentes. Se houver 3 ou menos respostas entre estes 10 doentes, a coorte será encerrada. Caso contrário, serão recrutados mais 18 doentes na fase II para a coorte 2, resultando num tamanho total de amostra de 28 doentes. Se houver 13 ou mais respostas entre estes 28 doentes, rejeitamos a hipótese nula e afirmamos que o tratamento é promissor. O desenho controla a taxa de erro tipo I em 0,05 e produz um poder de 0,8. A probabilidade de terminação antecipada é de 65%.