Tumorimikroympäristön Tutkiminen Kiinteissä Lapsitumoissa Parantaakseen Adoptiivista Soluterapiaa (MOST)

Lapsen kiinteät kasvaimet osoittavat alhaista mutaatiota, rajoitettua neoantigeenien saatavuutta ja heikkoa kasvaimen tunkeutuvien lymfosyyttien (TIL) tunkeutumista kasvaimen mikroympäristöön (TME), ominaisuuksia, jotka vähentävät lasten immunoterapian tehokkuutta. Kuitenkin lasten kasvaimet ilmentävät antigenien alaryhmää, jota voidaan hyödyntää kohdistuksen kohteina. T-lymfosyyttivasteen stimulointi näitä antigeenejä vastaan voisi voittaa immunosuppressiiviset esteet. Sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) perustuvien terapioiden omaksuminen edustaa lupaavaa strategiaa.

Yhteensä 42 kasvainta analysoitiin, mukaan lukien: 8 neuroblastomaa, 7 sarkomaa, 4 nefroblastomaa, 1 munuaissyöpä, 2 rabdomyosarkomaa, 5 lymfoomaa, 2 munasarjasyöpää, 4 teratoomaa, 2 kilpirauhasen kasvainta ja 7 muuta harvinaista kasvainta. Näiden kasvainten primaarisolut säilytettiin, mikä johti 5 solulinjan stabilointiin, joita käytettiin funktionaalisissa in vitro -tutkimuksissa.

Tällä hetkellä 4 terveistä aikuisista luovuttajista peräisin olevaa kasvainspesifistä CTL-linjaa on lisäksi kasvatettu; kasvainantigeenispesifiset T-solut osoittivat kykyä tunnistaa ja tappaa kaupallisia kasvain solulinjoja sekä stabiloituja lasten kasvainlinjoja osteosarkooman, nefroblastooman ja neuroblastooman osalta. Erityisesti G-Rex bioreaktori mahdollisti suuremman CTL:ien laajentamisen samalla kun ylläpidettiin laajaa spesifisyyttä useimpiin kasvainantigeeneihin ja lymfosyyttifenotyyppiä, jossa oli lisääntynyt varhaisten muistisolujen koostumus, mikä korreloi suuremman pysyvyyden kanssa in vivo.

Tulokset osoittavat, että bioreaktorien käyttö edustaa merkittävää edistysaskelta lasten kasvainantigeeneille spesifisten CTL:ien tuotannossa. Bioreaktoreista peräisin olevien CTL:ien kyky ilmentää varhaista muistia ja aktivaatiomarkkereita tekee niistä erityisen lupaavia kliinisiin sovelluksiin, joissa pysyvyys ja tehokkuus ovat keskeisiä tekijöitä.

Esitettyihin tuloksiin perustuen in vivo -pysyvyyden ja sytotoksisten kykyjen analysointia esikliinisissä malleissa syvennetään tavoitteena vahvistaa tuotettujen solujen tehokkuus.

Projektin päätavoitteena on kehittää laajennusprotokollia lasten kasvainantigeeneille spesifisille CTL:ille, ehdottaen innovatiivisia protokollia lasten kasvainantigeeneihin kohdistuvien CTL:ien ex vivo -laajennukseen.

Lopuksi suuren mittakaavan prosessin standardointi voisi olla toinen tarpeellinen tavoite kääntää nämä löydökset käytännön kliinisiin sovelluksiin, parantaen immunoterapiaa lasten syövissä selkeillä hyödyllisillä vaikutuksilla sairastuneille lapsille ja hoitajille.