A Szolid Gyermekkori Tumörök Mikrokörnyezetének Boncolgatása az Adoptív Sejtterápia Javítása Érdekében (MOST)

A gyermekkori szolid tumorok alacsony mutációs terheléssel, korlátozott neoantigének elérhetőségével és a tumoron belüli limfociták (TIL-ek) gyenge beszivárgásával jellemezhetők a tumor mikroörnyezetben (TME), olyan jellemzők, amelyek csökkentik az immunterápiák hatékonyságát gyermekekben. Azonban a gyermekkori tumorok olyan antigének egy csoportját fejezik ki, amelyek célpontként hasznosíthatók. A T-limfocita válasz stimulálása ezen antigének ellen legyőzheti az immunszuppresszív akadályokat. A citotoxikus T-limfociták (CTL-ek) alapú terápiák alkalmazása ígéretes stratégiát képvisel.

Összesen 42 daganatot elemeztek, többek között: 8 neuroblastomát, 7 szarkómát, 4 nephroblastómát, 1 vesekarcinómát, 2 rhabdomyosarkómát, 5 lymphomát, 2 petefészekrákot, 4 teratómt, 2 pajzsmirigytumor és 7 egyéb ritka daganatot. Ezen tumorok elsődleges sejtjeit konzerválták, ami 5 sejtvonal stabilizálásához vezetett, amelyeket in vitro funkcionális tanulmányokhoz használtak.

Jelenleg 4 egészséges felnőtt donorokból származó tumorspecifikus CTL vonalat sikerült expandálni; a tumorantigén-specifikus T-sejtek képesek voltak felismerni és elpusztítani kereskedelmi tumorsejtvonalakat, valamint stabilizált gyermekkori tumorvonalakat osteosarcoma, nephroblastoma és neuroblastoma esetén. Különösen a G-Rex bioreaktor lehetővé tette a CTL-ek nagyobb expanzióját, miközben a legtöbb tumorantigénre széles spektrumú specifikusságot és korai memória T-sejtek megnövekedett összetételű limfocita fenotípust tartott fenn, ami nagyobb in vivo perzisztenciával hozható összefüggésbe.

Az eredmények azt mutatják, hogy a bioreaktorok használata jelentős előrelépést jelent a gyermekkori tumorantigénekre specifikus CTL-ek előállításában. A bioreaktorokból származó CTL-ek képessége a korai memória és aktivációs markerek kifejezésére különösen ígéretessé teszi őket klinikai alkalmazások szempontjából, ahol a perzisztencia és a hatékonyság kulcsfontosságú tényezők.

A bemutatott eredmények alapján a preklinikai modellekben az in vivo perzisztencia és citotoxikus képességek elemzését mélyítik majd, célul kitűzve az előállított sejtek hatékonyságának megerősítését.

A projekt fő célja gyermekkori tumorantigénekre specifikus CTL-ek expanziós protokolljainak kidolgozása, innovatív protokollok javaslata a gyermekkori tumorantigének célzására szolgáló CTL-ek ex vivo expanziójára.

Végül, a nagymértékű folyamat standardizálása további szükséges cél lehet ezen megállapítások gyakorlati klinikai alkalmazásokba történő átültetéséhez, javítva ezzel az immunterápiát gyermekkori rákban, nyilvánvaló előnyökkel az érintett gyermekek és gondozók számára.