Ontleden van het TumorMicroMileu in Solide Pediatrische Tumoren om Adoptieve Celtherapie te Verbeteren (MOST)

Pediätrische solide tumoren vertonen een lage mutatielast, beperkte beschikbaarheid van neo-antigenen en slechte infiltratie van tumor-infiltrerende lymfocyten (TILs) in de tumor micro-omgeving (TME), kenmerken die de effectiviteit van immunotherapieën bij kinderen verminderen. Echter, pediätrische tumoren brengen een subgroep antigenen tot expressie die als doelwitten kunnen worden benut. Het stimuleren van de T-lymfocytenrespons tegen deze antigenen zou immunosuppressieve barrières kunnen overwinnen. De toepassing van therapieën gebaseerd op cytotoxische T-lymfocyten (CTLs) vertegenwoordigt een veelbelovende strategie.

In totaal werden 42 neoplasma's geanalyseerd, waaronder: 8 neuroblastomen, 7 sarcomen, 4 nefroblastomen, 1 niercarcinoom, 2 rabdomyosarcomen, 5 lymfomen, 2 ovariumcarcinomen, 4 teratomen, 2 schildkliertumoren en 7 andere zeldzame tumoren. Primaire cellen van deze tumoren werden bewaard, wat resulteerde in de stabilisatie van 5 cellijnen gebruikt voor functionele studies in vitro.

Momenteel zijn 4 tumorspecifieke CTL-lijnen afkomstig van gezonde volwassen donoren uitgebreid; tumorspecifieke T-cellen toonden het vermogen om commerciële tumorcellijnen te herkennen en te doden, evenals gestabiliseerde pediätrische tumorlijnen van osteosarcoom, nefroblastoom en neuroblastoom. In het bijzonder stelde de G-Rex bioreactor een grotere expansie van CTLs mogelijk met behoud van een breed spectrum specificiteit voor de meeste tumorantigenen en een lymfocytenfenotype met een verhoogde samenstelling van vroege geheugen T-cellen, gecorreleerd met grotere persistentie in vivo.

De resultaten tonen aan dat het gebruik van bioreactoren een significante vooruitgang vertegenwoordigt in de productie van CTLs specifiek voor pediätrische tumorantigenen. Het vermogen van CTLs afkomstig uit bioreactoren om vroege geheugen- en activeringsmarkers tot expressie te brengen maakt ze bijzonder veelbelovend voor klinische toepassingen, waar persistentie en effectiviteit sleutelfactoren zijn.

Op basis van de gepresenteerde resultaten zal de analyse van in vivo persistentie en cytotoxische capaciteiten in preklinische modellen worden verdiept, met als doel de effectiviteit van de geproduceerde cellen te bevestigen.

Het hoofddoel van het project is het ontwikkelen van expansieprotocollen voor CTLs specifiek voor pediätrische tumorantigenen, waarbij innovatieve protocollen worden voorgesteld voor de ex vivo expansie van CTLs gericht op pediätrische tumorantigenen.

Ten slotte zou het standaardiseren van het grootschalige proces een ander noodzakelijk doel kunnen zijn om deze bevindingen te vertalen naar praktische klinische toepassingen die immunotherapie bij pediätrische kanker verbeteren, met duidelijke voordelen voor getroffen kinderen en zorgverleners.