Dissezione del Microambiente Tumorale nei Tumori Solidi Pediatrici per Migliorare la Terapia Cellulare Adottiva (MOST)

I tumori solidi pediatrici presentano un basso carico mutazionale, disponibilità limitata di neo-antigeni e scarsa infiltrazione di linfociti infiltranti il tumore (TIL) all'interno del microambiente tumorale (TME), caratteristiche che riducono l'efficacia delle immunoterapie nei bambini. Tuttavia, i tumori pediatrici esprimono un sottogruppo di antigeni che possono essere sfruttati come bersagli. Stimolare la risposta dei linfociti T contro questi antigeni potrebbe superare le barriere immunosoppressive. L'adozione di terapie basate su linfociti T citotossici (CTL) rappresenta una strategia promettente.

Sono stati analizzati un totale di 42 neoplasie, tra cui: 8 neuroblastomi, 7 sarcomi, 4 nefroblastomi, 1 carcinoma renale, 2 rabdomiosarcomi, 5 linfomi, 2 carcinomi ovarici, 4 teratomi, 2 tumori tiroidei e 7 altri tumori rari. Le cellule primarie di questi tumori sono state preservate, con conseguente stabilizzazione di 5 linee cellulari utilizzate per studi funzionali in vitro.

Attualmente, 4 linee di CTL specifiche per il tumore derivate da donatori adulti sani sono state espandite; le cellule T specifiche per l'antigene tumorale hanno mostrato la capacità di riconoscere e uccidere linee cellulari tumorali commerciali nonché linee di tumori pediatrici stabilizzate da osteosarcoma, nefroblastoma e neuroblastoma. In particolare, il bioreattore G-Rex ha consentito una maggiore espansione dei CTL mantenendo un ampio spettro di specificità per la maggior parte degli antigeni tumorali e un fenotipo linfocitario con una composizione aumentata di cellule T di memoria precoce, correlata con una maggiore persistenza in vivo.

I risultati dimostrano che l'uso di bioreattori rappresenta un progresso significativo nella produzione di CTL specifici per antigeni tumorali pediatrici. La capacità dei CTL derivati da bioreattori di esprimere marcatori di memoria precoce e di attivazione li rende particolarmente promettenti per applicazioni cliniche, dove persistenza ed efficacia sono fattori chiave.

Sulla base dei risultati presentati, l'analisi della persistenza in vivo e delle capacità citotossiche in modelli preclinici sarà approfondita, con l'obiettivo di confermare l'efficacia delle cellule prodotte.

L'obiettivo principale del progetto è sviluppare protocolli di espansione per CTL specifici per antigeni tumorali pediatrici, proponendo protocolli innovativi per l'espansione ex vivo di CTL mirati agli antigeni tumorali pediatrici.

Infine, standardizzare il processo su larga scala potrebbe essere un altro obiettivo necessario per tradurre questi risultati in applicazioni cliniche pratiche migliorando l'immunoterapia nel cancro pediatrico con evidenti benefici per i bambini colpiti e per i caregiver.