Диссекция микроокружения опухоли при солидных педиатрических опухолях для улучшения адаптивной клеточной терапии (MOST)

Солидные опухоли у детей характеризуются низкой мутационной нагрузкой, ограниченной доступностью неоантигенов и слабой инфильтрацией опухолевыми инфильтрирующими лимфоцитами (TIL) в микроокружении опухоли (TME), что снижает эффективность иммунотерапии у детей. Однако детские опухоли экспрессируют подгруппу антигенов, которые могут быть использованы в качестве мишеней. Стимулирование ответа T-лимфоцитов против этих антигенов может преодолеть иммуносупрессивные барьеры. Применение терапии на основе цитотоксических T-лимфоцитов (CTL) представляет собой перспективную стратегию.

Всего было проанализировано 42 новообразования, включая: 8 нейробластом, 7 сарком, 4 нефробластомы, 1 почечную карциному, 2 рабдомиосаркомы, 5 лимфом, 2 карциномы яичников, 4 тератомы, 2 опухоли щитовидной железы и 7 других редких опухолей. Первичные клетки этих опухолей были сохранены, что привело к стабилизации 5 клеточных линий, используемых для функциональных исследований in vitro.

В настоящее время были расширены 4 линии опухолеспецифических CTL, полученные от здоровых взрослых доноров; опухолеантиген-специфические T-клетки продемонстрировали способность распознавать и уничтожать коммерческие опухолевые клеточные линии, а также стабилизированные детские опухолевые линии остеосаркомы, нефробластомы и нейробластомы. В частности, биореактор G-Rex позволил достичь большего расширения CTL при сохранении широкого спектра специфичности к большинству опухолевых антигенов и лимфоцитарного фенотипа с увеличенным составом ранних T-клеток памяти, что коррелирует с большей персистенцией in vivo.

Результаты демонстрируют, что использование биореакторов представляет собой значительный прогресс в производстве CTL, специфичных к антигенам детских опухолей. Способность CTL, полученных из биореакторов, экспрессировать маркеры ранней памяти и активации делает их особенно перспективными для клинического применения, где персистенция и эффективность являются ключевыми факторами.

На основе представленных результатов будет углублен анализ in vivo персистенции и цитотоксических способностей в доклинических моделях с целью подтверждения эффективности произведенных клеток.

Основная цель проекта — разработать протоколы экспансии CTL, специфичных к антигенам детских опухолей, предложив инновационные протоколы для ex vivo экспансии CTL, нацеленных на антигены детских опухолей.

Наконец, стандартизация крупномасштабного процесса может быть еще одной необходимой целью для перевода этих результатов в практические клинические применения, улучшающие иммунотерапию при детском раке с очевидными преимуществами для пораженных детей и лиц, осуществляющих уход.