Dissecção do Microambiente Tumoral em Tumores Sólidos Pediátricos para Melhorar a Terapia Celular Adoptiva (MOST)

Os tumores sólidos pediátricos exibem uma baixa carga mutacional, disponibilidade limitada de neoantigénios e fraca infiltração de linfócitos infiltrantes de tumor (LITs) no microambiente tumoral (MET), características que reduzem a eficácia das imunoterapias em crianças. No entanto, os tumores pediátricos expressam um subgrupo de antigénios que podem ser explorados como alvos. Estimular a resposta dos linfócitos T contra estes antigénios poderia superar barreiras imunossupressoras. A adoção de terapias baseadas em linfócitos T citotóxicos (LTCs) representa uma estratégia promissora.

Foram analisados um total de 42 neoplasias, incluindo: 8 neuroblastomas, 7 sarcomas, 4 nefroblastomas, 1 carcinoma renal, 2 rabdomiossarcomas, 5 linfomas, 2 carcinomas ováricos, 4 teratomas, 2 tumores da tiroide e 7 outros tumores raros. As células primárias destes tumores foram preservadas, resultando na estabilização de 5 linhas celulares utilizadas para estudos funcionais in vitro.

Atualmente, 4 linhas de LTCs específicas para tumores derivadas de dadores adultos saudáveis foram expandidas; as células T específicas para antigénios tumorais demonstraram capacidade de reconhecer e matar linhas celulares tumorais comerciais, bem como linhas pediátricas de tumor estabilizadas de osteossarcoma, nefroblastoma e neuroblastoma. Em particular, o biorreator G-Rex permitiu uma maior expansão dos LTCs, mantendo um amplo espetro de especificidade para a maioria dos antigénios tumorais e um fenótipo linfocitário com uma composição aumentada de células T de memória precoce, correlacionada com maior persistência in vivo.

Os resultados demonstram que a utilização de biorreatores representa um avanço significativo na produção de LTCs específicos para antigénios tumorais pediátricos. A capacidade dos LTCs derivados de biorreatores de expressar marcadores de memória precoce e ativação torna-os particularmente promissores para aplicações clínicas, onde a persistência e eficácia são fatores-chave.

Com base nos resultados apresentados, a análise da persistência in vivo e das capacidades citotóxicas em modelos pré-clínicos será aprofundada, visando confirmar a eficácia das células produzidas.

O principal objetivo do projeto é desenvolver protocolos de expansão para LTCs específicos para antigénios tumorais pediátricos, propondo protocolos inovadores para a expansão ex vivo de LTCs direcionados a antigénios tumorais pediátricos.

Finalmente, a padronização do processo em grande escala poderá ser outro objetivo necessário para traduzir estas descobertas em aplicações clínicas práticas, melhorando a imunoterapia no cancro pediátrico com benefícios evidentes para as crianças afetadas e cuidadores.