Dissekering av tumör-mikromiljön i solida pediatriska tumörer för att förbättra adoptiv cellterapi (MOST)

Pediatriska solida tumörer uppvisar en låg mutationsbörda, begränsad tillgång på neoantigener och dålig infiltration av tumörinfltrerande lymfocyter (TIL) i tumörmikromiljön (TME), egenskaper som minskar effektiviteten av immunterapier hos barn. Dock uttrycker pediatriska tumörer en undergrupp av antigener som kan utnyttjas som mål. Stimulering av T-lymfocytresponsen mot dessa antigener skulle kunna övervinna immunosupressiva barriärer. Användningen av terapier baserade på cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) representerar en lovande strategi.

Totalt analyserades 42 neoplasi, inklusive: 8 neuroblastom, 7 sarkom, 4 nefroblastom, 1 njurcancer, 2 rabdomyosarkom, 5 lymfom, 2 äggstockscancer, 4 teratom, 2 sköldkörteltumörer och 7 andra sällsynta tumörer. Primära celler från dessa tumörer bevarades, vilket resulterade i stabilisering av 5 cellinjer som användes för funktionella studier in vitro.

För närvarande har 4 tumörspecifika CTL-linjer härledda från friska vuxna donatorer expanderats; tumörantigenspecifika T-celler visade förmåga att känna igen och döda kommersiella tumörcellinjer samt stabiliserade pediatriska tumörlinjer från osteosarkom, nefroblastom och neuroblastom. Speciellt möjliggjorde G-Rex-bioreaktorn större expansion av CTL samtidigt som ett brett spektrum av specificitet för de flesta tumörantigener bibehölls och en lymfocytfenotyp med en ökad sammansättning av tidiga minnes-T-celler, korrelerad med större persistens in vivo.

Resultaten visar att användningen av bioreaktorer representerar ett betydande framsteg i produktionen av CTL specifika för pediatriska tumörantigener. Förmågan hos CTL härledda från bioreaktorer att uttrycka tidigt minne och aktiveringsmarkörer gör dem särskilt lovande för kliniska tillämpningar, där persistens och effektivitet är nyckelfaktorer.

Baserat på de presenterade resultaten kommer analysen av in vivo-persistens och cytotoxiska kapaciteter i prekliniska modeller att fördjupas, med syfte att bekräfta effektiviteten hos de producerade cellerna.

Projektets huvudmål är att utveckla expansionsprotokoll för CTL specifika för pediatriska tumörantigener, och föreslå innovativa protokoll för ex vivo-expansion av CTL riktade mot pediatriska tumörantigener.

Slutligen kan standardisering av den storskaliga processen vara ytterligare ett nödvändigt mål för att översätta dessa fynd till praktiska kliniska tillämpningar som förbättrar immunterapi vid pediatrisk cancer med uppenbara fördelar för drabbade barn och vårdgivare.