Dissektion af tumor-mikromiljøet i solide pædiatriske tumorer for at forbedre adoptiv celleterapi (MOST)

Pædiatriske solide tumorer udviser en lav mutationsbyrde, begrænset tilgængelighed af neoantigener og dårlig infiltration af tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) i tumormikromiljøet (TME), egenskaber der reducerer effektiviteten af immunterapier hos børn. Dog udtrykker pædiatriske tumorer en undergruppe af antigener, der kan udnyttes som mål. Stimulering af T-lymfocytsvaret mod disse antigener kunne overvinde immunosuppressive barrierer. Anvendelsen af terapier baseret på cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) repræsenterer en lovende strategi.

I alt blev 42 neoplasi analyseret, herunder: 8 neuroblastomer, 7 sarkomer, 4 nefroblastomer, 1 nyrecarcinom, 2 rabdomyosarkomer, 5 lymfomer, 2 æggestokscarcinomer, 4 teratomer, 2 skjoldbruskkirteltumor, og 7 andre sjældne tumorer. Primære celler fra disse tumorer blev bevaret, hvilket resulterede i stabiliseringen af 5 cellinier anvendt til funktionelle studier in vitro.

I øjeblikket er 4 tumorspecifikke CTL-linier afledt fra raske voksne donorer blevet ekspanderet; tumorantigenspecifikke T-celler viste evnen til at genkende og dræbe kommercielle tumorcellinier samt stabiliserede pædiatriske tumorlinier fra osteosarkom, nefroblastom og neuroblastom. Især muliggjorde G-Rex bioreaktoren større ekspansion af CTL'er samtidig med at den opretholdt et bredt spektrum af specificitet for de fleste tumorantigener og en lymfocytfenotype med en øget sammensætning af tidlige hukommelses-T-celler, korreleret med større persistens in vivo.

Resultaterne demonstrerer, at anvendelsen af bioreaktorer repræsenterer en signifikant fremskridt i produktionen af CTL'er specifikke for pædiatriske tumorantigener. Evnen af CTL'er afledt fra bioreaktorer til at udtrykke tidlige hukommelses- og aktiveringsmarkører gør dem særligt lovende for kliniske applikationer, hvor persistens og effektivitet er nøglefaktorer.

Baseret på de præsenterede resultater vil analysen af in vivo-persistens og cytotoksiske kapaciteter i prækliniske modeller blive uddybet, med det mål at bekræfte effektiviteten af de producerede celler.

Projektets hovedmål er at udvikle ekspansionsprotokoller for CTL'er specifikke for pædiatriske tumorantigener, og foreslå innovative protokoller for ex vivo-ekspansion af CTL'er rettet mod pædiatriske tumorantigener.

Endelig kunne standardisering af den store-skala proces være et andet nødvendigt mål for at omsætte disse resultater til praktiske kliniske applikationer, der forbedrer immunterapi i pædiatrisk kræft med tydelige fordele for påvirkede børn og omsorgsgivere.