Dissection du Microenvironnement Tumoral dans les Tumeurs Solides Pédiatriques pour Améliorer la Thérapie Cellulaire Adoptive (MOST)

Les tumeurs solides pédiatriques présentent un faible fardeau mutationnel, une disponibilité limitée de néoantigènes et une faible infiltration de lymphocytes infiltrant les tumeurs (LIT) dans le microenvironnement tumoral (MET), caractéristiques qui réduisent l'efficacité des immunothérapies chez les enfants. Cependant, les tumeurs pédiatriques expriment un sous-groupe d'antigènes qui peuvent être exploités comme cibles. Stimuler la réponse des lymphocytes T contre ces antigènes pourrait surmonter les barrières immunosuppressives. L'adoption de thérapies basées sur les lymphocytes T cytotoxiques (LTC) représente une stratégie prometteuse.

Un total de 42 néoplasmes ont été analysés, incluant : 8 neuroblastomes, 7 sarcomes, 4 néphroblastomes, 1 carcinome rénal, 2 rhabdomyosarcomes, 5 lymphomes, 2 carcinomes ovariens, 4 tératomes, 2 tumeurs thyroïdiennes et 7 autres tumeurs rares. Les cellules primaires de ces tumeurs ont été préservées, conduisant à la stabilisation de 5 lignées cellulaires utilisées pour des études fonctionnelles in vitro.

Actuellement, 4 lignées de LTC spécifiques aux tumeurs dérivées de donneurs adultes sains ont été développées ; les lymphocytes T spécifiques aux antigènes tumoraux ont montré la capacité de reconnaître et de tuer les lignées cellulaires tumorales commerciales ainsi que les lignées de tumeurs pédiatriques stabilisées d'ostéosarcome, de néphroblastome et de neuroblastome. En particulier, le bioréacteur G-Rex a permis une plus grande expansion des LTC tout en maintenant un large spectre de spécificité pour la plupart des antigènes tumoraux et un phénotype lymphocytaire avec une composition accrue de lymphocytes T mémoires précoces, corrélé à une plus grande persistance in vivo.

Les résultats démontrent que l'utilisation de bioréacteurs représente une avancée significative dans la production de LTC spécifiques aux antigènes des tumeurs pédiatriques. La capacité des LTC dérivés des bioréacteurs à exprimer des marqueurs de mémoire précoce et d'activation les rend particulièrement prometteurs pour les applications cliniques, où la persistance et l'efficacité sont des facteurs clés.

Sur la base des résultats présentés, l'analyse de la persistance in vivo et des capacités cytotoxiques dans les modèles précliniques sera approfondie, visant à confirmer l'efficacité des cellules produites.

L'objectif principal du projet est de développer des protocoles d'expansion pour les LTC spécifiques aux antigènes des tumeurs pédiatriques, proposant des protocoles innovants pour l'expansion ex vivo de LTC ciblant les antigènes des tumeurs pédiatriques.

Enfin, la standardisation du processus à grande échelle pourrait être un autre objectif nécessaire pour traduire ces découvertes en applications cliniques pratiques améliorant l'immunothérapie dans le cancer pédiatrique avec des bénéfices évidents pour les enfants affectés et les soignants.