Dissekce mikroprostředí nádorů u solidních pediatrických nádorů pro zlepšení adopční buněčné terapie (MOST)

Pediatrické solidní nádory vykazují nízkou mutační zátěž, omezenou dostupnost neoantigenů a slabou infiltraci tumor infiltrujících lymfocytů (TIL) v rámci nádorového mikroprostředí (TME), což jsou charakteristiky, které snižují účinnost imunoterapií u dětí. Nicméně pediatrické nádory exprimují podskupinu antigenů, které lze využít jako cíle. Stimulace odpovědi T lymfocytů proti těmto antigenům by mohla překonat imunosupresivní bariéry. Použití terapií založených na cytotoxických T lymfocytech (CTL) představuje slibnou strategii.

Celkem bylo analyzováno 42 neoplazií, včetně: 8 neuroblastomů, 7 sarkomů, 4 nefroblastomů, 1 renálního karcinomu, 2 rhabdomyosarkomů, 5 lymfomů, 2 ovariálních karcinomů, 4 teratomů, 2 nádorů štítné žlázy a 7 dalších vzácných nádorů. Primární buňky z těchto nádorů byly uchovány, což vedlo ke stabilizaci 5 buněčných linií používaných pro funkční studie in vitro.

V současné době byly rozšířeny 4 linie tumor specifických CTL odvozené od zdravých dospělých dárců; tumor antigen specifické T buňky prokázaly schopnost rozpoznávat a zabíjet komerční nádorové buněčné linie stejně jako stabilizované pediatrické nádorové linie z osteosarkomu, nefroblastomu a neuroblastomu. Konkrétně bioreaktor G-Rex umožnil větší expanzi CTL při zachování širokého spektra specificity pro většinu tumor antigenů a lymfocytového fenotypu se zvýšeným zastoupením časných paměťových T buněk, což koreluje s větší perzistencí in vivo.

Výsledky ukazují, že použití bioreaktorů představuje významný pokrok ve výrobě CTL specifických pro pediatrické tumor antigeny. Schopnost CTL z bioreaktorů exprimovat časné paměťové a aktivační markery je činí obzvláště slibnými pro klinické aplikace, kde jsou perzistence a účinnost klíčovými faktory.

Na základě prezentovaných výsledků bude prohloubena analýza in vivo perzistence a cytotoxických schopností v preklinických modelech s cílem potvrdit účinnost vyprodukovaných buněk.

Hlavním cílem projektu je vyvinout expanzní protokoly pro CTL specifické pro pediatrické tumor antigeny a navrhnout inovativní protokoly pro ex vivo expanzi CTL cílených na pediatrické tumor antigeny.

Nakonec standardizace procesu ve velkém měřítku by mohla být dalším nezbytným cílem k převedení těchto zjištění do praktických klinických aplikací, které zlepší imunoterapii u pediatrických nádorů s evidentními přínosy pro postižené děti a pečovatele.