Dissektion des Tumormikromilieus in soliden pädiatrischen Tumoren zur Verbesserung der adoptiven Zelltherapie (MOST)

Pädiatrische solide Tumoren weisen eine niedrige Mutationslast, eine begrenzte Verfügbarkeit von Neoantigenen und eine schlechte Infiltration von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) innerhalb der Tumormikroumgebung (TME) auf, Eigenschaften, die die Wirksamkeit von Immuntherapien bei Kindern verringern. Jedoch exprimieren pädiatrische Tumoren eine Untergruppe von Antigenen, die als Ziele genutzt werden können. Die Stimulierung der T-Lymphozyten-Antwort gegen diese Antigene könnte immunsuppressive Barrieren überwinden. Die Anwendung von Therapien auf Basis von zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) stellt eine vielversprechende Strategie dar.

Insgesamt wurden 42 Neoplasien analysiert, darunter: 8 Neuroblastome, 7 Sarkome, 4 Nephroblastome, 1 Nierenkarzinom, 2 Rhabdomyosarkome, 5 Lymphome, 2 Ovarialkarzinome, 4 Teratome, 2 Schilddrüsentumoren und 7 andere seltene Tumoren. Primärzellen dieser Tumoren wurden konserviert, was zur Stabilisierung von 5 Zelllinien führte, die für funktionelle Studien in vitro verwendet wurden.

Derzeit wurden 4 tumorspezifische CTL-Linien, die von gesunden erwachsenen Spendern stammen, expandiert; tumorantigenspezifische T-Zellen zeigten die Fähigkeit, kommerzielle Tumorzelllinien sowie stabilisierte pädiatrische Tumorlinien von Osteosarkom, Nephroblastom und Neuroblastom zu erkennen und abzutöten. Insbesondere ermöglichte der G-Rex-Bioreaktor eine größere Expansion von CTLs bei gleichzeitiger Beibehaltung eines breiten Spektrums an Spezifität für die meisten Tumorantigene und eines Lymphozytenphänotyps mit einer erhöhten Zusammensetzung von frühen Gedächtnis-T-Zellen, was mit einer größeren Persistenz in vivo korreliert.

Die Ergebnisse demonstrieren, dass die Verwendung von Bioreaktoren einen bedeutenden Fortschritt in der Produktion von CTLs darstellt, die spezifisch für pädiatrische Tumorantigene sind. Die Fähigkeit von CTLs aus Bioreaktoren, frühe Gedächtnis- und Aktivierungsmarker zu exprimieren, macht sie besonders vielversprechend für klinische Anwendungen, wo Persistenz und Wirksamkeit Schlüsselfaktoren sind.

Basierend auf den vorgestellten Ergebnissen wird die Analyse der in vivo-Persistenz und zytotoxischen Kapazitäten in präklinischen Modellen vertieft, mit dem Ziel, die Wirksamkeit der produzierten Zellen zu bestätigen.

Das Hauptziel des Projekts ist die Entwicklung von Expansionsprotokollen für CTLs, die spezifisch für pädiatrische Tumorantigene sind, und die Vorschläge innovativer Protokolle für die ex vivo-Expansion von CTLs, die auf pädiatrische Tumorantigene abzielen.

Schließlich könnte die Standardisierung des großtechnischen Prozesses ein weiteres notwendiges Ziel sein, um diese Erkenntnisse in praktische klinische Anwendungen zu übertragen und die Immuntherapie bei pädiatrischem Krebs zu verbessern, mit offensichtlichen Vorteilen für betroffene Kinder und Pflegende.